Porównawcza skuteczność agonistów receptorów dopaminy niebędących ergolinami w chorobie Parkinsona

Agoniści receptorów dopaminy (ADR) uzupełniają niedobór dopaminergiczny w chorobie Parkinsona, zapewniając stymulację receptorów dopaminy w mózgu. Leki w tej grupie mają przewagę nad lekami lewodopy, ale mogą powodować pewne działania niepożądane. Artykuł zawiera przegląd właściwości farmakologicznych głównych działań niepożądanych niezwiązanych z ergoliną, rozważa zalety i cechy stosowania postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, skutki uboczne farmakoterapii ADR. Przedstawiono wyniki naszego badania, które porównuje częstość działań niepożądanych pramipeksolu o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu.

Agoniści receptorów dopaminy (ADR) uzupełniają niedobór dopaminergiczny w chorobie Parkinsona, zapewniając stymulację receptorów dopaminy w mózgu. Leki w tej grupie mają przewagę nad lekami lewodopy, ale mogą powodować pewne działania niepożądane. Artykuł zawiera przegląd właściwości farmakologicznych głównych działań niepożądanych niezwiązanych z ergoliną, rozważa zalety i cechy stosowania postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, skutki uboczne farmakoterapii ADR. Przedstawiono wyniki naszego badania, które porównuje częstość działań niepożądanych pramipeksolu o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu.

Nieergergoloniowi agoniści receptora dopaminowego (ADR) są szeroko stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (PD). Ze względu na swoje właściwości chemiczne bezpośrednio stymulują receptory dopaminy, odtwarzając efekt dopaminy. Działania niepożądane pozwalają opóźnić rozpoczęcie przyjmowania leków lewodopy, a także zmniejszyć nasilenie wahań ruchowych. Niemniej jednak stosowanie tej grupy leków wiąże się ze specyficznymi skutkami ubocznymi, które mogą znacząco wpłynąć na jakość życia pacjentów z PD. Niektóre działania niepożądane niosą ze sobą znaczne ryzyko dla osób starszych z historią chorób sercowo-naczyniowych, zaburzeń poznawczych i zaburzeń psychotycznych. Przepisując ADR, należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczne i farmakodynamiczne aspekty terapii.

Aby zwiększyć zmniejszoną aktywność dopaminergiczną w PD, od 1971 r. Stosuje się ADR. Początkowo były one stosowane jako dodatek do lewodopy, ale później stwierdzono, że we wczesnych stadiach PD, działania niepożądane mają porównywalną skuteczność z lewodopą [1–4]. Ponadto ich wczesne podanie zmniejsza ryzyko fluktuacji ruchowych i dyskinez leków. Na rozwiniętych etapach BP działania niepożądane zmniejszają wahania ruchowe i zmniejszają dzienną dawkę lewodopy [5, 6]. Niektóre działania niepożądane nie tylko skutecznie kontrolują główne objawy PD, w tym drżenie, ale także zmniejszają nasilenie depresji i lęku, które często towarzyszą PD.

Receptory dopaminy są obecne w wielu tkankach organizmu, głównie w mózgu. Zidentyfikowano dwie grupy receptorów dopaminowych, które należą do grupy receptorów białkowych G. KD1-podobne receptory obejmują receptory D.1 i D.5, re2)-podobne receptory obejmują D2)-, re3)- i D.4-receptory Połączenia dopaminergiczne biorą udział w wielu funkcjach fizjologicznych, w tym funkcjach poznawczych, wytwarzaniu uczuć przyjemności, poczucia nagrody, powstawaniu uzależnienia, wdrażaniu umiejętności motorycznych, modulacji ścieżek neuroendokrynnych i treningu. Aktywność motoryczna jest głównie kontrolowana przez D1-, re2)- i D.3)-receptory re1- i D.2)-receptory odgrywają kluczową rolę w procesach uczenia się i mechanizmach pamięci, w których pośredniczy kora przedczołowa, a także dominują w układzie nagrody i ścieżkach wspomagających (w mniejszym stopniu D3)-receptory). re2)-receptory biorą udział w regulacji aktywności i zachowań umysłowych. re3)-receptory znajdujące się w limbicznej części mózgu biorą udział w procesach uzależnienia. Stymulacja D4-receptor odgrywa rolę w rozwoju uzależnienia od używek.

Efekt przeciwparkinsonowski związany ze stymulacją D.2)-receptory Neurony dopaminergiczne mają presynaptyczne autoreceptory, które wpływają na aktywność neuronów, syntezę i uwalnianie dopaminy. Ich rolę odgrywa D.2)- i D.3)-receptory Zakłada się, że aktywacja właśnie tych receptorów wiąże się z neuroprotekcyjnym działaniem ADR. Funkcja D4- i D.5-receptor pozostaje nieznany. Niektóre działania niepożądane zwiększają sprawność umysłową, pamięć i uwagę ze względu na selektywne interakcje z D.2)- i D.3)-receptory układu mezolimbicznego i zmniejszają niszczenie dopaminy w korze czołowej [7].

Wiązania dopaminergiczne odgrywają ważną rolę w interakcjach poza układem centralnym. re2)-receptory w przysadce mózgowej regulują wydzielanie prolaktyny. Są one również obecne w kłębuszkach nerkowych, strefie kłębuszkowej kory nadnerczy, kanalikach nerkowych i współczulnych zakończeniach nerwów pozwojowych. re1-podobne receptory znajdują się w aparacie krzyżowo-kłębuszkowym i kanalikach nerkowych. Zatem dopamina bierze udział w procesach nerek i układu sercowo-naczyniowego, takich jak zwiększona kurczliwość mięśnia sercowego i pojemność minutowa serca [8].

Główne cechy działań niepożądanych niezwiązanych z ergoliną przedstawiono w tabeli. 1. Substancje niepożądane inne niż ergolina mogą być podawane doustnie (pramipeksol, pirydedil, ropinirol), przezskórnie (rotygotyna) lub podskórnie (apomorfina). Nie tak dawno temu opracowano długo działające doustne działania niepożądane, które umożliwiły przyjmowanie raz dziennie. Leki te utrzymują bardziej stabilne stężenie leku w osoczu, tym samym minimalizując wahania ruchowe..

Stymuluje D.3)-podtyp D2)-receptory blokują presynaptyczne receptory alfa-2-adrenergiczne, przyczyniając się do zwiększenia transmisji noradrenergicznej [9]. Stymulacja D3)-podtyp D2)-receptory w układzie limbicznym są związane z działaniem przeciwdepresyjnym działań niepożądanych. Piribedil, antagonista receptorów alfa-2-adrenergicznych, poprawia transmisję noradrenergiczną w korze, układzie limbicznym i niebieskiej plamie. Ponadto, zwiększając aktywność układu noradrenergicznego, piribedyl stymuluje przenoszenie cholinergiczne w korze mózgowej, co może pozytywnie wpływać na postawę i chód, a także funkcje poznawcze u pacjentów z chP.

Wiąże się z receptorami obwodowymi i centralnymi, ma maksymalne powinowactwo do D3)-podtyp receptorów. Lek o natychmiastowym uwalnianiu jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po jednej do dwóch godzin. Biodostępność wynosi 50%. Metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P450. Cyprofloksacyna, fluwoksamina i wysokie dawki estrogenu zwiększają stężenie ropinirolu w osoczu, a wręcz przeciwnie, używanie tytoniu zmniejsza go [10]. Lek w postaci opóźnionego uwalniania pod wpływem enzymów jelitowych staje się galaretowaty, co umożliwia powolne równomierne uwalnianie i wchłanianie leku w ciągu 24 godzin, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Biodostępność leku o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 50%. Farmakokinetyka jest liniowa. Okres do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od sześciu do dziesięciu godzin. Badania porównawcze wykazały, że bardziej stabilne stężenie leku w osoczu krwi osiąga się przez przyjmowanie leku w postaci długo działającego w porównaniu z tą samą dawką leku w postaci natychmiastowego uwalniania, które przyjmuje się trzy razy dziennie [10].

Ma niską masę cząsteczkową i jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach, co pozwala mu przenikać przez warstwę rogową naskórka. Preparat jest silikonową formą adhezyjną z aluminiowaną powłoką poliestrową. Lek jest uwalniany w sposób ciągły i proporcjonalny do pola powierzchni plastra. Rotygotyna ma wysokie powinowactwo do D.3)-receptory, stymulują receptory serotoninowe 5HT1A i adrenergiczne [11]. Średnie wchłanianie przezskórne 46,1 ± 10,6% całkowitej zawartości plastra. Pod warunkiem, że plaster zmienia się codziennie, stężenie w osoczu pozostaje stabilne. Rotygotyna jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P450, jej metabolity są wydalane z moczem [11].

Agonista niebędący ergoliną oddziałujący z D.2)- i D.3)-receptory, stosowane głównie jako zastrzyki podskórne lub infuzje podskórne w celu zatrzymania epizodów zamknięcia.

Pramipeksol (Mirapex) jest silnym agonistą D.2)-receptory o maksymalnym powinowactwie do podtypu D3)-receptory Natychmiastowe uwalnianie pramipeksolu jest szybko wchłaniane i osiąga maksymalne stężenie w ciągu jednej do dwóch godzin po podaniu lub później, jeśli jest przyjmowane z jedzeniem. Biodostępność wynosi około 90%. Pramipeksol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, niskim wiązaniem z białkami osocza (18 F-dopa9) lub tomografią komputerową emisji pojedynczego fotonu z 2-beta-karbometoksy-3-beta- (4-jodofenylo) tropanem (beta-CIT) [21]. Pozytonowa tomografia emisyjna z użyciem 18 F-dopa zapewnia ocenę zdolności przetrwania neuronów nigrostriatalnych do wychwytywania dekarboksylazy DOPA i zachowania pochodnych dopaminy w zakończeniach nerwowych. Tomografia komputerowa z emisją pojedynczego fotonu z wykorzystaniem beta-CIT szacuje liczbę transporterów dopaminy na pozostałych końcach neuronów dopaminy. Długoterminowe badanie wykazało korelację między stopniem spadku markera a nasileniem zaburzeń motorycznych w PD [22]. Badanie CALM-PD-CIT oceniało zmniejszenie transportera dopaminy u pacjentów z PD, którzy początkowo otrzymywali monoterapię pramipeksolem lub lewodopą. Wykazano, że tempo zmniejszenia wchłaniania beta-CIT w prążkowiu było istotnie niższe u pacjentów przyjmujących pramipeksol w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lewodopę [21].

Najbardziej charakterystyczne działania niepożądane wszystkich działań niepożądanych to nudności, wymioty, niestrawność, niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia rytmu serca, a także centralne działania niepożądane w postaci omamów i psychoz, zaburzeń snu i ataków senności w ciągu dnia (Tabela 6). Zaburzenia psychotyczne częściej obserwuje się u osób starszych i starczych w przypadku wyraźnego upośledzenia funkcji poznawczych, dlatego takim pacjentom z ADR należy przepisywać ostrożnie, w niższych dawkach terapeutycznych i przy dłuższym dostosowywaniu dawki dobowej. W ostatnich latach omawiano możliwe skutki uboczne agonistów w postaci rozwoju patologicznych popędów (hazard, uzależnienie od zakupów, hiperseksualność)..

Nasilenie skutków ubocznych ADR zależy od schematu leczenia, rodzaju stosowanych leków (lub ich kombinacji) oraz indywidualnej budowy psychofizjologicznej i genetycznej [18].

Przejście z jednego ADR do drugiego

Pomimo faktu, że zgodnie z kontrolowanymi badaniami klinicznymi skuteczność farmakoterapeutyczna i profil działań niepożądanych różnych działań niepożądanych są w przybliżeniu takie same, niektóre badania wykazały, że skuteczność agonistów może być różna. W związku z tym czasami konieczne jest przeniesienie pacjenta z jednego agonisty na drugiego.

Zastąpienie ADR odbywa się wraz z rozwojem zdarzeń niepożądanych, zmniejszeniem efektu leczenia, a także, w razie potrzeby, korektą określonych objawów niemotorycznych (depresja, niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia snu, zespół niespokojnych nóg itp.).

Przejście może następować stopniowo, w ciągu jednego do dwóch tygodni, poprzez zmniejszenie dawki jednego leku, aż do jego całkowitego anulowania, a następnie wprowadzenie nowego agonisty i zwiększenie jego dawki. To ta metoda odosobnienia jest powszechna w codziennej praktyce. Jednak przy jego użyciu nieuniknione jest pewne pogorszenie objawów parkinsonizmu.

Drugim sposobem jest natychmiastowe przeniesienie pacjenta od jednego agonisty do drugiego (następnego dnia) w równoważnej dawce bez okresu odwrotu. Według wyników kilku badań ta metoda tłumaczenia jest również bezpieczna [23]. Ponadto nie towarzyszy mu tymczasowy wzrost objawów ruchowych. W jednym otwartym badaniu klinicznym badano bezpieczeństwo szybkiego sposobu (następnego dnia) pramipeksolu u 227 pacjentów z PD, którzy otrzymywali bromokryptynę, pergolid lub ropinirol w skojarzeniu z lewodopą [24]. Po przeniesieniu wszyscy pacjenci z PD wykazywali poprawę wskaźników ujednoliconej skali do oceny objawów choroby Parkinsona (Skala oceny choroby Parkinsona) o 26–30%, a dzienna dawka lewodopy została nieznacznie zmniejszona.

Wreszcie trzecia metoda polega na zmniejszeniu dawki obecnego ADR wraz ze stopniowym wprowadzaniem i zwiększaniem dawki nowego agonisty. W tej metodzie dwóch agonistów bierze się razem na dwa tygodnie, a następnie pierwszego agonistę wypiera drugi. W dużym badaniu (n = 1202) H. Reichmann i in. stwierdzono, że niezależnie od metod przenoszenia pacjentów z PD od innych agonistów do pramipeksolu, we wszystkich przypadkach poprawiła się sytuacja pacjentów [25].

Zalety nowej generacji działań niepożądanych w porównaniu z lekami lewodopy obejmują następujące właściwości:

  • bezpośrednia stymulacja receptorów dopaminy;
  • brak konkurencji z aminokwasami spożywczymi o wchłanianie w jelicie i przenikanie przez barierę krew-mózg;
  • długi okres półtrwania, zapewniający stabilną i bliską fizjologicznej stymulacji receptory dopaminy, co zmniejsza ryzyko wahań ruchowych i dyskinez leków;
  • brak metabolizmu oksydacyjnego ADR, co z kolei nie prowadzi do powstawania wolnych rodników hydroksylowych, co może przyspieszyć apoptozę neuronów;
  • możliwy efekt neuroprotekcyjny;
  • formy natychmiastowego i stopniowego uwalniania.

Istnieją znaczne różnice między ADR w okresie półtrwania w osoczu, ich wiązaniem z receptorami noradrenergicznymi i serotoninergicznymi. Było tylko jedno bezpośrednie badanie porównawcze skuteczności ADR, w którym porównywano wpływ pramipeksolu i ropinirolu na profil neuropsychologiczny pacjentów z chP. W tym badaniu pramipeksol doprowadził do znacznej regresji wskaźnika apatii [26].

Chociaż w literaturze nie rozważa się jednocześnie zastosowania kilku działań niepożądanych, niektóre kombinacje, takie jak podskórna apomorfina, przezskórny plaster rotygotyny i jeden z doustnych działań niepożądanych, mogą czasem być przydatne [27].

Zastąpienie jednego ADR innym jest możliwe i bezpieczne, chociaż działania niepożądane mogą wystąpić we wczesnych dniach. Rezultatem ostrego zaprzestania ADR może być wycofanie. Tymczasowe zaprzestanie wszelkich działań niepożądanych, zwłaszcza pramipeksolu, może prowadzić do apatii.

Obiecujące jest bezpośrednie badanie porównawcze skuteczności różnych działań niepożądanych, a także dalsze badanie neuroprotekcyjnych właściwości działań niepożądanych w praktyce klinicznej, ich wpływu na zaburzenia afektywne i poznawcze w PD. Ponadto interesujące jest zbadanie dynamiki różnych rodzajów dyskinez narkotykowych podczas stopniowego uwalniania pramipeksolu.

Brak podwójnie zaślepionych badań porównawczych ADR utrudnia określenie specyficznych właściwości tej klasy leków. Niektóre dane sugerują pewne różnice w działaniu klinicznym ADR u pacjentów z PD.

W celu oceny porównawczej skuteczności farmakoterapeutycznej różnych działań niepożądanych, częstości występowania działań niepożądanych terapii, a także w celu zidentyfikowania możliwych korzyści z przedłużonych postaci działań niepożądanych, konieczne jest przeprowadzenie kontrolowanych badań porównawczych z udziałem dużej liczby pacjentów z PD.

Agonista receptora dopaminowego o podwójnym działaniu: nowe możliwości dla pacjentów z chorobą Parkinsona

Taktyczne kierunki terapii lekowej w chorobie Parkinsona (PD) na obecnym etapie obejmują stosowanie środków farmakologicznych, które wpływają na różne części patogenezy choroby. Przy udanym zastosowaniu takiej taktyki zapewniona jest regulacja aktywności dopaminergicznej na poziomie synaptycznym, a także kontrola syntezy dopaminy (DA) poprzez wpływ na neurotransmisję nedopaminergiczną.

Obecnie istnieje kilka fundamentalnych możliwości uzupełnienia niedoboru DA w zwojach podstawy mózgu pacjenta z PD: zastosowanie prekursorów DA w postaci preparatów lewodopy (nakom, madopar, lewokom), zastosowanie tak zwanych substytutów DA, które mogą stymulować receptory DA (agonistów receptora DA), oraz środki hamujące rozpad DA (inhibitory MAO-B i COMT) lub jego wychwyt zwrotny. Ponadto w PD stosuje się leki blokujące aktywność receptorów glutaminianergicznych (NMDA) (amantadyna) i układów cholinergicznych (leki antycholinergiczne).

Pomimo faktu, że leki lewodopy są uważane za najskuteczniejsze w leczeniu PD, większość neurologów odkłada ich wizytę na późniejszy termin, aby uniknąć wczesnego rozwoju wahań ruchowych w postaci wahań aktywności ruchowej w ciągu dnia i dyskinez lekowych.

W ostatnich latach agoniści receptora DA (ADR) są coraz częściej wykorzystywani jako leki z wyboru w leczeniu patogenetycznym. Pozwala to zmniejszyć nasilenie drżenia spoczynkowego, sztywności i akinezji na wczesnym etapie PD, a także opóźnić wyznaczenie leków lewodopy.

Obecnie prowadzona jest znaczna liczba randomizowanych wieloośrodkowych badań w celu oceny skuteczności różnych działań niepożądanych w porównaniu z lewodopą we wczesnych stadiach choroby. Potwierdzają, że stosowanie agonistów DA na tym etapie opóźnia (w porównaniu ze stosowaniem lewodopy) pojawienie się powikłań dopaminergicznych, pojawienie się syndromów „zużycia” receptorów, „włączania i wyłączania”, a także dyskinez lekowych spowodowanych przez lewodopę. Jest to związane z dłuższą stymulacją receptorów dopaminy przez ich agonistów, w przeciwieństwie do tak zwanej pulsacyjnej stymulacji receptorów przy przepisywaniu leków lewodopy.

Badania przeprowadzone na początku lat 70. XX wieku wykazały możliwość bezpośredniego działania stymulującego na receptory dopaminergiczne za pomocą ADR, które bezpośrednio oddziałując z receptorami pre- i postsynaptycznymi prążkowia, odtwarzają działanie dopaminy. W tym przypadku działanie farmakologiczne omija degenerujące się neurony i nie jest związane z konwersją leków zawierających lewodopę na DA. ADR to grupa leków, które są niejednorodne w składzie chemicznym, których interakcja z receptorami DA jest zapewniana przez część struktury molekularnej, która jest chemicznie podobna do struktury DA.

Pierwsze działania niepożądane to pochodne ergotaminy (bromokryptyna, lisuryd, pergolid, kabergolina itp.). Zaczęto je stosować około 30 lat temu, głównie w późniejszych stadiach choroby w celu wzmocnienia działania lewodopy.

Później pojawiły się ADRy nieergolinowe, które mają większą selektywność dla pewnego rodzaju receptorów DA i znacznie mniej działań niepożądanych (pirrybedyl, ropinerol, pramipeksol, apomorfina).

Wpływ działań niepożądanych zależy od rodzaju receptorów DA, z którymi wchodzą w interakcje. Tradycyjnie istnieją dwa główne podtypy receptorów DA - D1 (podgrupy D1 i D.5) i D2) (podgrupy D2), re3) i D.4), aw ostatnich latach, stosując molekularne metody genetyczne, możliwe było wyizolowanie co najmniej 5 podtypów. Te ostatnie wyróżniają się lokalizacją na błonach przed- i postsynaptycznych oraz wrażliwości na endogenną dopaminę i ADR. Receptory podtypu D.2) zlokalizowane na cholinergicznych i GABAergicznych neuronach prążkowanych i neuronach dopaminowych istoty czarnej; receptory podtypu D.1 - na neurony prążkowia wystające na siatkową część istoty czarnej. Efekt przeciwparkinsonowski związany ze stymulacją D.2)-receptory Neurony dopaminergiczne mają presynaptyczne autoreceptory, które wpływają na aktywność neuronów, syntezę i uwalnianie dopaminy. Rolę autoreceptorów pełnią receptory D2) i D.3). Zakłada się, że neuroprotekcyjny efekt ADR związany jest z ich aktywacją..

W PD stan funkcjonalny receptorów DA stopniowo się zmienia. W początkowej fazie choroby ilość presynaptycznego D maleje2)-receptory w neuronach istoty czarnej, ale rozwija się nadwrażliwość receptorów postsynaptycznych w prążkowiu.

ADR oddziałują bezpośrednio z receptorami pre- i postsynaptycznymi. Większość obecnie stosowanych leków to pochodne ergotaminy. Leki te działają nie tylko na dopaminę, ale także na receptory noradrenaliny i serotoniny.

Działanie przeciwparkinsonowskie agonistów DA wiąże się ze stymulacją D2)-receptory Początkowo agonistów DA stosowano tylko w połączeniu z lewodopą z pojawieniem się fluktuacji ruchowych. Jednak rosnąca liczba danych eksperymentalnych i klinicznych pokazuje, że leki te należy również stosować w początkowej terapii objawowej we wczesnych stadiach PD, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z przedłużonym stosowaniem lewodopy. W przeciwieństwie do lewodopy, której działanie zmniejsza się wraz ze zwyrodnieniem neuronów nigrostriatalnych, agoniści o długim okresie półtrwania zapewniają długoterminową jednolitą fizjologiczną stymulację receptorów DA, co zapobiega rozwojowi wahań i dyskinez lub pozwala na ich skorygowanie.

Ustalono, że skuteczność ADR zbliża się do skuteczności leków lewodopy, szczególnie we wczesnych stadiach choroby; zapewniają wyższą jakość życia pacjentom niż inne leki przeciw parkinsonizmowi i pozwalają na dłuższy okres (czasami nawet 2-3 lata lub dłużej) na opóźnienie wyznaczenia lewodopy. Fakt ten znalazł odzwierciedlenie w najnowszym wydaniu zaleceń dotyczących leczenia PD wydanych przez American Academy of Neurology, zgodnie z którymi zaleca się stosowanie agonistów DA w monoterapii, poczynając od początkowych stadiów choroby (C.W. Olanow i in., 2001). Na zaawansowanym etapie PD, gdy w celu utrzymania optymalnego stanu funkcjonalnego pacjenta konieczne staje się przepisywanie leków lewodopy, przyjmowanie ADR pozwala ograniczyć się do minimalnej dawki lewodopy. Dość silna aktywność przeciw drżeniu należy również do specyficznych cech działania ADR, co umożliwia skuteczne stosowanie ich w trudnej do leczenia drżącej postaci PD. Agoniści DA są zwykle przepisywani na wszystkich etapach PD jako leczenie pierwszego etapu, co pozwala na opóźnienie nieuniknionego zastosowania terapii lewodopą.

U pacjentów z już rozwiniętymi wahaniami lewodopauzalnymi działania niepożądane skracają czas trwania „przerw” i znacznie poprawiają stan funkcjonalny pacjentów. Innym ważnym wskazaniem do wyznaczenia agonistów w późnym stadium PD jest pojawienie się dyskinez wywołanych lewodopą. Umówienie lub zwiększenie dawki ADR wraz ze zmniejszeniem dawki lewodopy może zmniejszyć dyskinezy bez rezygnacji z działania przeciwparkinsonowskiego, a nawet jego optymalizacji. Działania niepożądane skutecznie korygują tak poważne powikłanie leczenia lewodopą, jak bolesna dystonia nocna lub poranna.

Możliwość rozpoczęcia leczenia ADR i podawania lewodopy tylko wtedy, gdy monoterapia ADR przestaje być skuteczna, wynika z kilku powodów:

  1. Działanie przeciwparkinsonowskie ADR jest lepsze niż działanie placebo, a we wczesnych stadiach PD jest porównywalne z działaniem leków lewodopy.
  2. We wczesnym stadium PD monoterapia ADR daje długotrwały pozytywny efekt..
  3. Podczas stosowania ADR w porównaniu z lekami lewodopy ryzyko powikłań ruchowych jest zmniejszone.
  4. Dodanie lewodopy do ADR prowadzi do większego efektu klinicznego w porównaniu z przyjmowaniem samych lewodopy przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka i nasilenia powikłań ruchowych.
  5. ADR mają potencjalny efekt neuroprotekcyjny.

Obecnie postęp neuropharmakologii prowadzi do syntezy coraz większej liczby nowych przedstawicieli ADR, które mają większe powinowactwo do niektórych klas receptorów, a zatem mają bardziej selektywny wpływ na określone objawy kliniczne parkinsonizmu. To pozwala nam wyrazić rozsądny optymizm co do przyszłych perspektyw zróżnicowanego stosowania poszczególnych ADR w różnych formach idiopatycznego parkinsonizmu, a zwłaszcza w przypadku manifestacji w młodym i średnim wieku..

Różnice farmakologiczne między ADR wynikają z selektywności działania na różne podtypy receptorów (Schemat 1).

Jak widać ze schematu, przeciwparkinsonowskie działanie ADR wynika z ich wpływu na D.2)-receptory, niektóre z nich działają na D3)-receptory i tylko kilka - do centralnych układów noradrenergicznych, których aktywność w PD maleje. Jedynym agonistą receptorów DA, który zwiększa aktywność układu dopaminergicznego i noradrenergicznego (niebieska plamka), jest pronoran (pirrybedyl) (schemat 2).

Liczne wieloośrodkowe badania wykazały, że pronoran jest skuteczny w leczeniu poważnych zaburzeń motorycznych w PD i spowodowanych niedoborem dopaminy, a także tzw. Niemotorycznych objawów choroby, spowodowanych niedoborem noradrenaliny (na przykład zaburzenia postawy i chodu, obniżony nastrój, senność i upośledzenie funkcji poznawczych). Pramipeksol i ropinerol wybiórczo stymulują D.2)/ D3)-receptory, podczas gdy pergolid i kabergolina stymulują i D2)/ D3)-receptory i receptory serotoninowe. Jednocześnie pronoran okazał się jedynym agonistą dopaminy, który powoduje zależny od dawki wzrost aktywności noradrenaliny, a następnie wzrost aktywności acetylocholiny zarówno w korze czołowej, jak i hipokampie. Ten unikalny mechanizm działania pronoranu realizowany jest poprzez blokowanie α2)-presynaptyczne receptory adrenergiczne, które zwiększają uwalnianie noradrenaliny w niebieskiej plamce, korze i układzie limbicznym. Ponadto, zwiększając aktywność układu noradrenergicznego, pronoran stymuluje przenoszenie cholinergiczne w korze mózgowej, co prowadzi do klinicznej poprawy postawy i chodu u pacjentów z PD, a także funkcji poznawczych i uwagi. Pronoran jest również w stanie zmniejszyć nasilenie depresji, co pomaga poprawić jakość życia pacjentów.

Baza dowodów na skuteczność i tolerancję leku w PD jest obecnie dość masywna. Wykazano skuteczność pronoranu na wszystkich etapach klinicznego przebiegu PD.

Tak więc w wieloośrodkowym podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu Regain wykazano, że u 400 pacjentów z PD de novo PD, podawanie pronoranu w dawce 3-6 tabletek / dzień (150-300 mg) poprawiło wynik UPDRS-III o 17%. Ponadto 84% pacjentów nie potrzebowało dodatkowej recepty na leki zawierające lewodopę podczas 6 miesięcy terapii (ryc. 1), co zmniejsza ryzyko dyskinez. Jest to szczególnie ważne przy wyborze terapii u pacjentów w młodym i średnim wieku..

Skuteczność i bezpieczeństwo pronoranu wykazano również w rosyjskim wieloośrodkowym badaniu, w którym oceniono możliwość stosowania tego leku w połączeniu z lekami przeciw parkinsonizmowi, które nie zawierają lewodopy u pacjentów we wczesnych stadiach PD (N.N. Yakhno i in., 2004). Ustalono, że pronoran znacznie zmniejsza nasilenie objawów ruchowych i niemotorycznych w PD, w szczególności poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza nasilenie depresji. Lek ma dobrą tolerancję kliniczną i biologiczną: nudności w pierwszych dniach przyjmowania leku obserwowano tylko w 14,3% przypadków i zatrzymano go, przyjmując domperidon (motilium), a częstotliwość odstawiania leku z powodu rozwoju działań niepożądanych była bardzo niska i wyniosła 1,9%.

Szczególne miejsce w ocenie skuteczności pronoranu zajmują doświadczenia związane z łącznym stosowaniem leku w połączeniu z lewodopą. Wykazano wykonalność przepisywania pronoranu na wczesnym etapie leczenia lewodopą (trwającą krócej niż 2 lata) w tych przypadkach, gdy lewodopa w dawce ≤ 600 mg / dobę nie była wystarczająco skuteczna. Dawka pronoranu była stopniowo zwiększana, tak że do 5. tygodnia wynosiła 150 mg / dzień (50 mg 3 razy dziennie) i pozostawała skuteczna i niezmieniona przez 6 miesięcy.

Wiadomo, że kilka lat po rozpoczęciu przyjmowania lewodopy powikłania pojawiają się w postaci zaburzeń ruchowych (dyskinezy, wahania aktywności ruchowej, objawy osłabienia działania itp.). Uważa się, że przyczyną dyskinez w PD jest spadek aktywności układu noradrenergicznego. Dlatego pronoran jest wyjątkowym agonistą D.2)/ D3)-receptory z α2)-aktywność noradrenergiczna jest wysoce niezawodna w leczeniu dyskinez (P. Jenner, 2002).

Ponad 30 lat stosowania pronoranu w wiodących ośrodkach parkinsonowskich na świecie, ponad 10 tysięcy pacjentów z PD wzięło udział w badaniach farmakologicznych i klinicznych. Wśród działań niepożądanych pronoran jest najbezpieczniejszym lekiem (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Wykazano, że pronoran skutecznie zmniejsza objawy trzech głównych objawów PD, jeśli jest stosowany w monoterapii (M. Ziegler i in., 1999) (ryc. 2).

Wykazano również wysoką skuteczność Prononu w połączeniu z lewodopą we wczesnych i późnych stadiach leczenia. Ponadto lek ten jest skuteczny w leczeniu objawów niewrażliwych na leczenie lewodopą (zaburzona postawa i chód)..

Ponieważ pronoran jest lekiem niebędącym ergoliną, nie powoduje takich skutków ubocznych, jak agoniści DA z grupy pochodnych ergotaminy, takich jak bromokryptyna (na przykład zwłóknienie opłucnej i zaotrzewnowe, zespół Raynauda lub erytromelalgia). Co więcej, unikalne połączenie działania przeciwko D2)/ D3)-receptory, a także α2)-aktywność noradrenergiczna eliminuje skutki uboczne innych agonistów DA.

Niedociśnienie ortostatyczne jest znane jako jeden z najczęstszych skutków ubocznych dopaminy. Ponadto może powstać w wyniku postępu BP z powodu zmniejszenia aktywności centralnych struktur noradrenergicznych. Szczególnie poważne konsekwencje niedociśnienia ortostatycznego mogą wystąpić w połączeniu z krzepnięciem i upadkami. Wspólne badania pokazują, że pronoran, ze względu na jego α2)-właściwości noradrenergiczne, zwiększa aktywność współczulnego układu nerwowego i zmniejsza objawy niedociśnienia ortostatycznego.

Ponadto, przyjmując agonistów dopaminy i lewodopy, można zwiększyć senność w ciągu dnia, co często występuje w PD. Nasilenie senności waha się od łagodnego do ciężkiego. Przyczyną senności może być sama choroba lub leki przeciw parkinsonizmowi. Jednak na podstawie wieloletniego doświadczenia z Prononem, a także badań klinicznych tego leku, w których uczestniczyło ponad 10 tysięcy osób, Europejska Agencja Leków stwierdziła, że ​​ryzyko zasnięcia podczas przyjmowania Prononu jest niższe niż podczas przyjmowania innych agonistów DA.

Pronoran jako unikalny lek o podwójnym mechanizmie działania, będący agonistą postsynaptycznego D.2)/ D3)-receptory i presynaptyczny antagonista α2)-receptory noradrenaliny wpływają nie tylko na wrażliwe, ale także niewrażliwe na objawy lewodopy PD. Ponadto zwiększa poziom czuwania. W związku z tym pronoran zapobiega senności i atakom zasypiania, które często występują przy przepisywaniu innych agonistów DA.

Na szczególną uwagę zasługują wyniki badania skuteczności pronoranu w związanych z wiekiem zaburzeniach pamięci i uwagi. Wykazano, że pronoran w dawce 50 mg / dzień znacznie przez 3 miesiące poprawia funkcje poznawcze u 63,3% pacjentów cierpiących na łagodne zaburzenia mnemoniczne (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Tak więc pronoran może być zalecany do leczenia pacjentów z PD jako lek pierwszego rzutu zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z lewodopą.

Leki będące agonistami receptora dopaminy

Dopamina jest katecholaminą, która jest bezpośrednim prekursorem noradrenaliny. Jego działanie w organizmie jest bezpośrednio związane z wpływem na receptory alfa, beta-adrenergiczne i dopaminergiczne. Gdy te receptory są stymulowane, wzrasta poziom cAMP, co poprawia wnikanie wapnia do komórki..

Ilość dopaminy określa, który typ receptora jest przez nią stymulowany. Niskie dawki (0,5-1,5 μg / kg na 1 min) stymulują głównie receptory dopaminergiczne. Umiarkowane dawki (2-4 μg / kg na 1 minutę) działają głównie na receptory mięśnia sercowego b1. W rezultacie zwiększa się siła i częstotliwość skurczów tego ostatniego, co prowadzi do wzrostu pojemności minutowej serca.

Przy szybkości infuzji wynoszącej 5-10 μg / kg na 1 minutę dominuje stymulacja receptorów a. Prowadzi to do obwodowego zwężenia naczyń i wzrostu ciśnienia krwi. Jeśli dawka przekracza 20 mcg / kg w ciągu 1 minuty, działanie zwężające naczynia krwionośne przeważa nad efektem b1.

Agoniści receptora dopaminy stymulują receptory dopaminy. Działając na receptory postsynaptyczne w prążkowiu, pozwalają mu funkcjonować niezależnie od układu enzymatycznego do syntezy dopaminy w neuronach presynaptycznych rozpoczynających się w materii czarnej. Okres półtrwania agonisty jest duży.

Nie zwiększają poziomu samej dopaminy i są specyficzne dla niektórych podtypów receptorów dopaminy. Ponadto brakuje im właściwości noradrenaliny i serotoniny. Spośród tych agonistów tylko bromokryptyna i pergolid są oficjalnie dostępne w Stanach Zjednoczonych..

a) Toksykokinetyka stymulantów receptora dopaminy (agonistów):

- Interakcje z lekami. Wodorowęglan sodu inaktywuje zarówno dopaminę, jak i dobutaminę. Dokładne mycie naczyń do wlewu dożylnego pomaga uniknąć tego problemu. Niedawne wprowadzenie beta-blokerów zmniejsza skuteczność dopaminy.

- Ciąża. Żaden ze środków wymienionych w poniższej tabeli nie jest zalecany podczas ciąży, chyba że możliwe jest zagwarantowanie, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko dla płodu..

b) Obraz kliniczny zatrucia stymulantami receptorów dopaminowych:

- Hipowolemia Hipowolemia może być jedną z głównych przyczyn niskiej pojemności minutowej serca. Intensywne stosowanie diuretyków potencjalnie predysponuje do tego stanu. Przed przepisaniem dopaminy musisz wyregulować bilans wodny organizmu.

- Ostry zawał mięśnia sercowego. Dopamina może stymulować kurczliwość mięśnia sercowego, a tym samym zwiększać zużycie tlenu. To z kolei grozi rozszerzeniem obszaru zawału.

- Stosuj w przypadku wad zastawek serca. U pacjentów z ciężkimi wadami zastawki płucnej lub aorty stymulacja dopaminy kurczliwości serca może utrudniać przepływ krwi przez nie..

- Transudacja dopaminy. Wynaczynienie dopaminy z naczyń krwionośnych do otaczającej tkanki jest obarczone martwicą i odrzuceniem miejsc martwiczych. Infuzję zwykle przeprowadza się w centralnej lub innej dużej żyle. Jeśli wystąpi wysięk, w ciągu 12 godzin od jego rozpoczęcia fentolaminę (Regitin) należy wstrzyknąć podskórnie w dotknięty obszar.

- Choroba naczyniowa okluzyjna. Konieczne jest uważne monitorowanie zmian koloru skóry, wrażliwości i temperatury kończyn pacjenta. Infuzję należy zmniejszyć lub przerwać, jak wskazano.

- Guz chromochłonny. Dopamina jest przeciwwskazana u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym ze względu na możliwy rozwój ciężkiego nadciśnienia tętniczego..

- Żelazo i dopamina D.2)-receptory Żelazo moduluje pracę receptorów D2 i jest ich integralną częścią. Jego niski poziom w surowicy, prowadzący do niedoczynności receptorów D2, obarczony jest zwiększonym ryzykiem akatyzji u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne.

- Agoniści receptora dopaminy w parkinsonizmie. Bromokryptyna (Parlodel), lizergid i pergolid (Reppach) są agonistami dopaminergicznymi pochodzącymi z sporyszu. Są szybko wchłaniane w przewodzie pokarmowym i są znacznie metabolizowane przez wątrobę..

Okres półtrwania w osoczu wynosi 7 dla bromokryptyny, 2 dla lizergidu i ponad 7 godzin dla pergolidu. Wszystkie 3 substancje stymulują receptory D2, a pergolid działa również na receptory D1. Znaczenie kliniczne tej różnicy jest niejasne. Wszystkie 3 lekarstwa mogą powodować dezorientację, omamy, paranoję, nudności i wymioty. Ponadto alkaloidy sporyszu mogą prowadzić do obwodowego niedokrwienia..

Bromokryptyna w rzadkich przypadkach powodowała zwłóknienie opłucnej, płuc lub zaotrzewnowe. Podobny efekt jest możliwy przy stosowaniu dużych dawek i innych alkaloidów sporyszu. Wszystkie 3 wymienione substancje doprowadziły również do niedociśnienia ortostatycznego..

- Choroba opłucnej i płuc Choroba opłucnej i płuc (PPS) może wystąpić podczas leczenia bromokryptyną, mezulerginą, lisurydem i kabergoliną; wszyscy oni są agonistami dopaminy. Inne alkaloidy sporyszu o podobnej strukturze cząsteczkowej: metisergid, ergotamina i bromokryptyna - są związane z rozwojem zarówno PLL, jak i zwłóknienia zaotrzewnowego.

Wszystkie te substancje są związkami tetracyklicznymi. Większość pacjentów, u których rozwinęła się PBS podczas leczenia bromokryptyną, otrzymywała duże dawki (> 20 mg) przez długi czas (> 6 miesięcy). Typowe objawy PCB obejmują duszność, ból opłucnowy i nieproduktywny kaszel.

Agoniści dopaminy. Nowe aspekty zastosowania w chorobie Parkinsona.

W ciągu ostatniej dekady prowadzono aktywne opracowywanie nowych leków, które miałyby stabilny efekt dopaminergiczny. W rezultacie narodziła się koncepcja ciągłej stymulacji dopaminergicznej. Dziś wiadomo już, że chociaż krótko działające leki dopaminergiczne szybko powodują ciężkie dyskinezy, podawaniu leków o dłuższym okresie działania w podobnych skutecznych dawkach rzadko towarzyszą dyskinezy, a nawet całkowicie eliminują te powikłania leczenia. Trwają badania, których celem jest ustalenie, w jaki sposób stabilne poziomy dopaminy w osoczu można skutecznie wykorzystać do uzyskania rzeczywistych korzyści klinicznych. W związku z tym na szczególną uwagę zasługują nowe postacie dawkowania agonistów dopaminy o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej..

Oprócz objawów motorycznych, inne, które nie są związane z funkcją motoryczną, mają mniejszy i prawdopodobnie większy wpływ na jakość życia pacjentów z PD. Te tak zwane objawy niemotoryczne dominują obraz kliniczny u pacjentów z zaawansowanymi stadiami PD i w znacznym stopniu przyczyniają się do nasilenia niepełnosprawności, pogorszenia jakości i skrócenia oczekiwanej długości życia pacjentów. Mimo to niemotoryczne objawy PD często nie są rozpoznawane, a zatem nie są odpowiednio korygowane. Leczenie takich objawów powinno być kompleksowe i prowadzone na wszystkich etapach PD. Duże nadzieje pokłada się w postaciach dawek agonistów dopaminy o zmodyfikowanym uwalnianiu, które mogą dodatkowo zmniejszyć wahania ruchowe i ryzyko dyskinez.

Przez długi czas leczenie PD polegało głównie na poprawie objawów ruchowych choroby. Nowoczesne leki lewodopy i agonistów dopaminy od wielu lat mogą zapewnić odpowiednią korektę takich objawów u większości pacjentów. Jednak dzisiaj udowodniono już, że skuteczne leczenie pacjenta z PD jest niemożliwe bez odpowiedniej korekty objawów niemotorycznych. Ich dokładna diagnoza jest często trudna ze względu na nałożenie organicznych i niemotorycznych objawów PD. Na przykład u pacjenta z PD o niskim poziomie aktywności fizycznej, ubóstwa emocjonalnego i dysfunkcji seksualnych można łatwo zdiagnozować depresję, chociaż objawy te są przejawem choroby neurologicznej, a nie zaburzenia psychicznego..

Około połowa wszystkich pacjentów z PD ma depresję. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że objaw ten jest konsekwencją PD i nie jest związany z reakcją emocjonalną na obniżenie funkcji ruchowej. Należy podkreślić, że depresja u pacjentów z PD może być tak samo poważna jak u pierwotnych pacjentów psychiatrycznych, ale różni się jakościowo. Ostatnie badanie porównało neurologicznie zdrowych pacjentów z depresją i pacjentów z PD z depresją.
W rezultacie stwierdzono, że w grupie BP objawy takie jak smutek, utrata zdolności do życia, wina i obniżona witalność były mniej wyraźne.

Interesujące jest również odnotowanie następującego wzorca: 70% pacjentów z PD i istniejącą depresją następnie rozwija zaburzenie lękowe, a 90% pacjentów z PD i istniejącym zaburzeniem lękowym rozwija następnie depresję.

Oprócz depresji, jakość życia pacjentów z PD jest znacznie obniżona z powodu zaburzeń poznawczych. Należą do nich długie czasy reakcji, zaburzenia funkcji wykonawczych, utrata pamięci i demencja. Ten ostatni rozwija się u 20–40% wszystkich pacjentów z PD, podczas gdy najpierw występuje powolne myślenie, a następnie trudności z abstrakcyjnym myśleniem, pamięcią i kontrolą zachowania.

Pomimo ich znacznego rozpowszechnienia objawy niemotoryczne nie są rozpoznawane podczas 50% konsultacji neurologicznych. W badaniu Shulman i in. pacjenci z PD zostali najpierw poproszeni o wypełnienie szeregu kwestionariuszy w celu zdiagnozowania lęku, depresji i innych zaburzeń, po czym zostali skierowani na konsultację z neurologiem.


Okazało się, że problemy
• z depresją miał 44%,
• Zaburzenia lękowe występowały u 39%
• zaburzenia snu u 43% pacjentów

Dokładność diagnozy tych stanów przez neurologa prowadzącego była bardzo niska:
• 21% na depresję,
• 19% na zaburzenia lękowe
• 39% na zaburzenia snu.

(.) Dzięki pojawieniu się nowych metod leczenia, oczekiwana długość życia i średni wiek pacjentów z PD rosną. Dlatego badania przesiewowe w kierunku objawów niemechanicznych PD powinny być częścią rutynowego leczenia klinicznego tej patologii..

Ponieważ depresja w PD ma inny charakter, standardowe podejścia do jej leczenia nie zawsze są skuteczne. Pod tym względem zastosowanie agonistów dopaminy, w szczególności pramipeksolu, jest obiecujące..

W badaniach klinicznych stwierdzono, że pramipeksol nie tylko poprawia objawy ruchowe PD, ale także wykazuje wyraźne działanie przeciwdepresyjne. Jednak pacjenci z powikłaniami ruchowymi uczestniczyli w tych badaniach, więc zmniejszenie objawów depresji może oznaczać poprawę objawów ruchowych podczas leczenia. Aby lepiej zrozumieć ten problem, przeprowadziliśmy randomizowane badanie, w którym badaliśmy działanie agonisty dopaminy, pramipeksolu i serotoninergicznego leku przeciwdepresyjnego sertraliny u pacjentów z PD bez powikłań ruchowych. W siedmiu ośrodkach klinicznych we Włoszech 76 pacjentów ambulatoryjnych z PD i ciężką depresją, ale bez wcześniejszych fluktuacji ruchowych i dyskinez, otrzymywało pramipeksol 1,5-4,5 mg / dobę lub sertralinę 50 mg / dobę. Po 12 tygodniach leczenia wskaźnik oceny depresji Hamiltona (HAM-D) poprawił się w obu grupach, ale w grupie pramipeksolu było znacznie więcej pacjentów, którzy całkowicie zatrzymali depresję (60,5 w porównaniu do 27,3% w grupie sertraliny; p = 0,006).
Pramipeksol był dobrze tolerowany - ani jeden pacjent nie przerwał leczenia tym lekiem, podczas gdy w grupie sertraliny było 14,7% takich pacjentów. Pomimo braku powikłań ruchowych u pacjentów istotna poprawa wyniku motorycznego w skali UPDRS wystąpiła w grupie pacjentów leczonych pramipeksolem. Zatem badanie to wykazało, że u pacjentów z chP pramipeksol jest korzystną alternatywą dla leków przeciwdepresyjnych.

PD jest przewlekłą postępującą chorobą, a na późniejszych etapach leczenie motoryczne i inne objawy PD stają się coraz bardziej złożone. W tym przypadku wczesne powołanie agonistów dopaminy pozwala nie tylko opóźnić rozwój indukowanych lewodopą fluktuacji motorycznych i dyskinez, ale także zmniejszyć częstotliwość porannego letargu i związanych z nim objawów niemotorycznych. Pod tym względem postacie dawkowania agonistów dopaminy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej mogą zapewnić jakościowo nowy poziom opieki medycznej dla pacjentów z PD. Oczywistymi zaletami takich leków są bardziej stabilne stężenia dopaminy w osoczu w ciągu dnia, prosty schemat dawkowania i odpowiednio wysokie przestrzeganie przez pacjenta leczenia.

Agoniści dopaminy to związki, które aktywują receptory dopaminy, naśladując w ten sposób działanie neuroprzekaźnika dopaminy. Leki te są stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, niektórych guzów przysadki (prolactinoma) i zespołu niespokojnych nóg. Przez długi czas jedynym doustnym agonistą dopaminy był kabergolina. Jednak ostatnio pojawiły się doniesienia, że ​​u pacjentów z chP kabergolina może powodować ciężką niedomykalność mitralną, a następnie wstrząs kardiogenny prowadzący do śmierci. Obecnie najbardziej obiecujące jest zastosowanie nowych postaci dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu nieergergolowych agonistów dopaminy, takich jak ropinirol i pramipeksol.

Teoretycznie podawanie agonistów dopaminy o długim okresie półtrwania w fazie eliminacji będzie miało następujące zalety:

• łatwość podawania - 1 raz dziennie, co poprawia przestrzeganie przez pacjenta leczenia

• poprawiona tolerancja dzięki szybszemu odczulaniu obwodowych receptorów dopaminergicznych (mniej skutków ubocznych z przewodu pokarmowego), mniejszy efekt szczytowego stężenia (mniej wyraźna senność) i niższa amplituda wahań stężenia w osoczu, a tym samym niższa stymulacja receptorów pulsacyjnych (mniejsze ryzyko motoryczne powikłania - fluktuacje i dyskinezy, a także psychiczne działania niepożądane)

• poprawiona wydajność, szczególnie w nocy i wcześnie rano.

Z drugiej strony nie można wykluczyć teoretycznego ryzyka, że ​​stosowanie długo działających leków może prowadzić do nadmiernego odczulania receptorów dopaminowych, aw konsekwencji do zmniejszenia skuteczności. Jednak pierwsze opublikowane badanie wykazało, że takie postacie dawkowania są bardzo skuteczne..

Od dawna powstaje innowacyjny system dostarczania pramipeksolu. Wybór pramipeksolu spośród innych agonistów dopaminy do rozwoju układu wynika z jego unikalnego profilu farmakologicznego - lek ten jest kompletnym agonistą i ma wysoką selektywność względem rodziny receptorów dopaminowych drugiego typu (D2).
System dostarczania działa na zasadzie pompy osmotycznej. W przeciwieństwie do innych podobnych systemów, które wymagają uprzednio utworzonych otworów do uwalniania substancji czynnej, system dostarczania pramipeksolu ma membranę o kontrolowanej porowatości, którą zapewniają pory rozpuszczalne w wodzie. W kontakcie z wodą (jeśli dostanie się do żołądka) zaróbki rozpuszczają się, co prowadzi do tworzenia mikroporowatej błony in situ. Następnie woda wchodzi do rdzenia kapsułki, rozpuszczając pramipeksol na jej powierzchni. W układzie wytwarza się stabilne ciśnienie osmotyczne, wypychając roztwór substancji czynnej na zewnątrz przez mikropory. Szybkość dostarczania pramipeksolu zależy głównie od wielkości otworu. Szybkość uwalniania pozostaje stała do momentu całkowitego rozpuszczenia pramipeksolu, a następnie, gdy jego stężenie w rdzeniu maleje, stopniowo maleje.

Badania farmakokinetyczne nowego układu dostarczania pramipeksolu wykazały, że pozwala on, przy pojedynczej dawce dziennie, utrzymywać stabilne stężenie terapeutyczne substancji czynnej w osoczu, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

CF oznacza leczenie chorób w położnictwie i ginekologii. Agoniści receptora dopaminy

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Farmakokinetyka

Miejsce w terapii

Skutki uboczne i ostrzeżenia

Przeciwwskazania

Niedokrwienie mózgu - niewydolność (niedotlenienie) lub całkowite ustanie (niedotlenienie) dopływu tlenu do mózgu. Niedotlenienie niedokrwienne uszkodzenie mózgu u noworodków jest jednym z pilnych problemów neurologii okołoporodowej.

Endometrium polip (PE) - łagodna, guzkowa postać, która unosi się nad powierzchnią endometrium, składającą się z gruczołów endometrium i zrębu. Ta ostatnia z reguły zawiera ogniskowe zmiany włókniste i grubościenne naczynia krwionośne.

Rozrost błony śluzowej macicy (GE) - niefizjologiczna proliferacja endometrium, której towarzyszy strukturalne przegrupowanie gruczołowe i, w mniejszym stopniu, elementy zrębowe endometrium.

Zakażenie wirusem HIV - zakażenie anroponiczne charakteryzujące się postępującym uszkodzeniem układu odpornościowego, prowadzącym do rozwoju zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) i śmierci z powodu chorób wtórnych.

Historia badań gestagenów sięga końca XIX wieku, kiedy udowodniono, że ciałko żółte hamuje owulację, a gestageny zaczęto stosować na początku XX wieku, po wyizolowaniu naturalnego progestagenu, progesteronu, w 1934 roku. Na początku lat 50-tych. otrzymano syntetyczne progestageny (w.

Zapalenie szyjki macicy jest zakaźną i zapalną chorobą pochwy części szyjki macicy. Endocervicitis - zakaźna i zapalna choroba błony śluzowej kanału szyjki macicy szyjki macicy.

Rak jajnika stanowi 4-6% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet, zajmując 7. miejsce wśród wszystkich chorób onkologicznych i 3. miejsce wśród onkoginekologicznych.

Dopamina

Teoria dopaminergiczna patogenezy schizofrenii jest popularna w ostatnim ćwierćwieczu XX wieku. Wydaje się znaczące zapoznanie czytelnika z głównymi przepisami współczesnej doktryny dopaminy.

Dopamina jest nie tylko prekursorem noradrenaliny, ale także działa jako przekaźnik. Lokalizacja dopaminy w układzie nerwowym różni się od lokalizacji innych katecholamin: noradrenaliny i adrenaliny.

Bogata sieć receptorów wrażliwych na dopaminę znajduje się w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego.

Cały rozległy obszar mediany wzniesienia jest zajęty przez terminale dopaminergiczne, a tylko kilka terminalnych komórek nerwowych w tym obszarze jest wrażliwych na noradrenalinę.

ZA.Aby przepisać prawidłowe leczenie schizofrenii, konieczne jest przeprowadzenie kompleksowej diagnozy

Wrażliwe na dopaminę neurony koncentrują się głównie w następujących strukturach: istota czarna, obudowa brzuszna, prążkowia, opuszka węchowa, podwzgórze (jądro łukowate), wokół komór rdzenia przedłużonego (obszar okołokomorowy) i siatkówki.

Aksony neuronów wrażliwych na dopaminę są rzutowane do kory czołowej (zakończenia receptorów wrażliwych na dopaminę w korze mózgowej są dość rzadkie), układ limbiczny, neostriatum, uniesienie środkowe.

Zwoje podstawy składają się z jądra ogoniastego i skorupy (neostriatum), wewnętrznych i zewnętrznych segmentów bladej kuli, siatkowatych i zwartych części istoty czarnej i jądra podwzgórza.

Neostriatum jest uważane za główną część zwojów podstawy mózgu, odbierając informacje z całej kory zgodnie z projekcją somatotopową, a także z wewnątrzcząsteczkowych jąder wzgórza. Informacje pochodzą z zwojów podstawy przez wewnętrzny segment bladego globu i siatkowatą czarną substancję, przechodzą przez jądra wzgórza (przednio-brzuszne i brzuszno-boczne), które są rzutowane na korę przedtrzonową, dodatkową strefę ruchową i korze przedczołowej. Występ rozciąga się także na rdzeń kręgowy, a zwłaszcza jądro szypułkowonośne, które bierze udział w czynnościach ruchowych, a także na górne guzki czworokąta uczestniczące w regulacji ruchów gałek ocznych. Zwoje podstawy tworzą kilka kręgów sieci neuronowych. W kręgu striianigrostriary ostatnie ogniwo jest dopaminergiczne. Neostriatum składa się z pasków i striosomów zawierających niewielką ilość acetylocholinoesterazy (Ace).

Większość postsynaptycznych receptorów dopaminy, jak wspomniano powyżej, koncentruje się w prążkowiu, w obszarze jasnej kulki i jądra ogoniastego. Włókna komórkowe istoty czarnej zbliżają się do neuronów tych jąder, podczas gdy aksony bladej kuli i jądra ogoniastego idą w przeciwnym kierunku, tworząc układ nigrostriatalny, który odgrywa ważną rolę w regulacji reakcji psychicznych i motorycznych.

Dopamina jest osadzana w dużych pęcherzykach synaps. Po wyrzuceniu (egzocytozie) do szczeliny synaptycznej wchodzi w interakcje z różnymi typami receptorów. Następnie jest inaktywowany w przestrzeni pozakomórkowej lub w komórkach gleju i, podobnie jak inne katecholaminy, jest niszczony przez dwa enzymy - oksydazę monoaminową (MAO) i o-metylotransferazę katecholową (COMT). Opisano dwa typy monoamyoksydaz (MAO-A i MAO-B)..

W przeciwieństwie do prążkowia kora przedczołowa nie ma nośników, dopaminy, te ostatnie są związkami białkowymi, które dokonują wychwytu zwrotnego. Ponadto w swojej strukturze przypominają związki białkowe reprezentujące receptory serotoninowe. Białka wychwytu zwrotnego mogą być blokowane, jak w przypadku inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, lub mogą być całkowicie nieobecne, jak w przypadku schizofrenii w korze przedczołowej. We wszystkich tych przypadkach enzymy (COMT), które rozkładają neuroprzekaźniki, zaczynają odgrywać niezwykle ważną rolę. Zatem nie należy wątpić w wpływ COMT na aktywność dopaminy w korze przedczołowej..

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że COMT bierze udział w rozszczepianiu ponad 60% dopaminy zlokalizowanej w korze przedczołowej. Podkreślamy, że dopamina kory przedczołowej bierze udział w procesach poznawczych. Wzrost aktywności dopaminy w korze przedczołowej, zgodnie z badaniami przeprowadzonymi na pacjentach z chorobą Parkinsona, poprawia funkcje poznawcze. Okazuje się, że dopamina pozwala skoncentrować większość energii w tych obszarach mózgu, które są zaangażowane w przetwarzanie informacji. Upośledzona transmisja dopaminy prowadzi do deficytu uwagi.

MAO-B dominuje w neuronach katecholaminergicznych i ich aksonach. Część nienaruszonego neuroprzekaźnika poprzez wychwycenie przez specjalny system transportowy jest przenoszona z powrotem na koniec receptora (metabolizm wewnątrz-neuronowy) i może być ponownie wykorzystana.

Receptory wrażliwe na dopaminę są powolnymi receptorami metabotropowymi. Długi łańcuch polipeptydowy przecina błonę siedem razy, glikozylowany N-koniec skierowany jest w stronę przestrzeni pozakomórkowej, a C-koniec znajduje się w cytoplazmie. Receptory dopaminy poprzez koniugat białek G z cyklazą adenylanową.

Receptory dopaminy mogą być zlokalizowane zarówno post-, jak i presynaptycznie, w szczególności na zakończeniach nerwowych noradrenergicznych i dopaminergicznych, kontrolując w ten sposób uwalnianie mediatorów. Na przykład receptory presynaptyczne typu D3 mogą regulować uwalnianie dopaminy.

Istnieją cztery główne rosnące drogi dopaminergiczne:

  1. Nigrostriatal
  2. Mezolimbiczny
  3. Mezokortykalny
  4. Tuberoinfundibular

Pierwszy szlak nigrostriatalny rozpoczyna się od neuronów istoty czarnej (istoty czarnej), jądra A9 (w zależności od lokalizacji rostrocaudalnej neurony katecholaminowe są klasyfikowane od A1 do A15). Aksony neuronów znajdujące się w istocie czarnej rozciągają się do grzbietowej części ciała prążkowia (corpus striatum). Szlak nigrostriatalny związany jest z regulacją (koordynacją) funkcji motorycznych (sensomotorycznych) organizmu, integracją poznawczą, tworzeniem stereotypowych działań i inicjowaniem czynności motorycznych, a blokowanie przekazywania dopaminy w tym przewodzie przez neuroleptyki objawia się objawami parkinsonizmu.

Ścieżka nigrostriatalna

  • Integracja poznawcza
  • Działania stereotypowe
  • Koordynacja sensomotoryczna
  • Inicjacja aktów motorycznych

Drugi szlak dopaminergiczny - mezolimbiczny - powstaje z neuronów brzusznego pola opony (A10) i przechodzi do struktur obszaru limbicznego: jądro półleżące, cebulki węchowe, migdałki, kora okołoporodowa.

Po trzecie - mezokortyka również zaczyna się od A10, ale przechodzi do kory przedczołowej.

Zgodnie z jedną hipotezą patogenezy schizofrenii początek choroby jest spowodowany spadkiem aktywności dopaminergicznego układu mezokortykalnego, podczas gdy produktywne objawy psychozy powstają w związku ze wzrostem aktywności dopaminergicznego układu mezolimbicznego (prawdopodobnie kortykolimbicznego)

Przewód mezokortykalny

Czwarty szlak tuberoinfundibularny przechodzi od jąder opony do podwzgórza.

Tabela 10 podsumowuje rolę dróg dopaminergicznych w patogenezie niektórych klinicznych objawów schizofrenii.

Tabela 10. Rola dróg dopaminergicznych w patogenezie objawów schizofrenii

Ważne Jest, Aby Zdawać Sobie Sprawę Z Naczyń