Zespół antyfosfolipidowy: klinika, diagnoza, leczenie

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest jednym z najbardziej palących multidyscyplinarnych problemów współczesnej medycyny i jest uważany za unikalny model autoimmunologicznej zakrzepowej choroby naczyń. Początek badań nad APS został ustalony około sto lat temu.

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest jednym z najbardziej palących multidyscyplinarnych problemów współczesnej medycyny i jest uważany za unikalny model autoimmunologicznej zakrzepowej choroby naczyń..

Rozpoczęcie badań nad APS nastąpiło około sto lat temu w pracach A. Wassermanna na temat laboratoryjnej metody diagnozy kiły. Podczas przeprowadzania badań przesiewowych stało się jasne, że u wielu osób można wykryć pozytywną reakcję Wassermana bez klinicznych objawów zakażenia syfilitycznego. Zjawisko to nazywa się „biologiczną fałszywie dodatnią reakcją Wassermanna”. Wkrótce ustalono, że głównym składnikiem antygenowym w reakcji Wassermanna jest ujemnie naładowany fosfolipid zwany kardiolipiną. Wprowadzenie radioimmunologicznego, a następnie oznaczenia immunoenzymatycznego (IFM) przeciwciał przeciwko kardiolipinom (aKL) przyczyniło się do głębszego zrozumienia ich roli w chorobach człowieka. Zgodnie ze współczesnymi koncepcjami przeciwciała antyfosfolipidowe (AFL) są heterogenną populacją autoprzeciwciał, które oddziałują z ujemnie naładowanymi, rzadko obojętnymi fosfolipidami i / lub białkami surowicy wiążącymi fosfolipidy. W zależności od metody oznaczania AFL jest warunkowo podzielony na trzy grupy: wykrywany za pomocą IFM za pomocą kardiolipiny, rzadziej niż inne fosfolipidy; przeciwciała wykryte w testach funkcjonalnych (antykoagulant toczniowy); przeciwciała, które nie są diagnozowane przy użyciu standardowych metod (przeciwciała przeciwko białku C, S, trombomodulinie, siarczanowi heparanu, śródbłonkowi itp.).

W wyniku zainteresowania badaniem roli AFL i udoskonalenia laboratoryjnych metod diagnostycznych stwierdzono, że AFL jest serologicznym markerem szczególnego zespołu objawów, w tym zakrzepicy żylnej i / lub tętniczej, różnych form patologii położniczej, trombocytopenii, a także szerokiej gamy zaburzeń neurologicznych, skórnych i sercowo-naczyniowych. Od 1986 r. Ten kompleks objawowy został oznaczony jako zespół antyfosfolipidowy (APS), aw 1994 r. Na międzynarodowym sympozjum poświęconym AFL zaproponowano również użycie terminu „zespół Hughesa” - po angielskim reumatologu, który w największym stopniu przyczynił się do badania tego problemu.

Prawdziwa częstość występowania APS w populacji jest nadal nieznana. Ponieważ synteza AFL jest również możliwa w normalnych warunkach, niski poziom przeciwciał często występuje we krwi zdrowych ludzi. Według różnych źródeł częstotliwość wykrywania aKL w populacji waha się od 0 do 14%, średnio wynosi 2–4%, natomiast wysokie miana wykrywane są dość rzadko - u około 0,2% dawców. Nieco częściej AFL jest wykrywany u osób starszych. Co więcej, znaczenie kliniczne AFL u „zdrowych” osób (tj. Tych, które nie mają oczywistych objawów choroby) nie jest całkowicie jasne. Często w powtarzanych analizach poziom przeciwciał podniesionych w poprzednich oznaczeniach jest znormalizowany..

Zwiększenie częstości występowania AFL odnotowano w niektórych chorobach zapalnych, autoimmunologicznych i zakaźnych, nowotworach złośliwych podczas przyjmowania leków (doustne środki antykoncepcyjne, leki psychotropowe itp.). Istnieją dowody na immunogenetyczne predyspozycje do zwiększonej syntezy AFL i ich częstszego wykrywania u krewnych pacjentów z APS.

Udowodniono, że AFL jest nie tylko markerem serologicznym, ale także ważnym „patogenetycznym” mediatorem, który powoduje rozwój głównych objawów klinicznych APS. Przeciwciała przeciw fosfolipidom mają zdolność wpływania na większość procesów, które stanowią podstawę regulacji hemostazy, której naruszenie prowadzi do hiperkoagulacji. Znaczenie kliniczne AFL zależy od tego, czy ich obecność w surowicy krwi jest związana z rozwojem charakterystycznych objawów. Tak więc objawy APS obserwuje się tylko u 30% pacjentów z dodatnim antykoagulantem toczniowym i u 30-50% pacjentów z umiarkowanym lub wysokim poziomem aKL. Choroba rozwija się głównie w młodym wieku, podczas gdy APS można zdiagnozować u dzieci, a nawet u noworodków. Podobnie jak inne autoimmunologiczne choroby reumatyczne, ten kompleks objawów występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (stosunek 5: 1).

Objawy kliniczne

Najczęstszymi i charakterystycznymi objawami APS są zakrzepica żylna i / lub tętnicza oraz patologia położnicza. Dzięki AFS można wpływać na naczynia dowolnego kalibru i lokalizacji - od naczyń włosowatych po duże pnie żylne i tętnicze. Dlatego spektrum objawów klinicznych jest niezwykle zróżnicowane i zależy od lokalizacji zakrzepicy. Według współczesnych koncepcji podstawą APS jest rodzaj waskulopatii z powodu niezapalnych i / lub zakrzepowych zmian w naczyniach i kończących się ich niedrożnością. W ramach APS opisano patologię ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, upośledzoną czynność nerek, wątroby, narządów wydzielania wewnętrznego i przewodu żołądkowo-jelitowego. Rozwój niektórych form patologii położniczej wiąże się z zakrzepicą naczyń łożyska (Tabela 1).

Zakrzepica żylna, szczególnie zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, jest najbardziej typowym objawem APS, w tym w początkowej fazie choroby. Zakrzepy są zwykle zlokalizowane w głębokich żyłach kończyn dolnych, ale często można je znaleźć w wątrobie, wrotach, powierzchownych i innych żyłach. Powtarzająca się zatorowość płucna jest charakterystyczna, co może prowadzić do rozwoju nadciśnienia płucnego. Opisano przypadki rozwoju niewydolności nadnerczy z powodu zakrzepicy żyły centralnej nadnerczy. Zakrzepica tętnicza jako całość występuje około 2 razy rzadziej niż żylnie. Przejawiają się one w niedokrwieniu i atakach serca mózgu, tętnicach wieńcowych, zaburzeniach krążenia obwodowego. Zakrzepica tętnic śródmózgowych jest najczęstszą lokalizacją zakrzepicy tętniczej w obecności APS. Rzadkie objawy obejmują zakrzepicę dużych tętnic, aortę wstępującą (wraz z rozwojem zespołu łuku aorty) i aortę brzuszną. Cechą APS jest wysokie ryzyko nawrotu zakrzepicy. Ponadto u pacjentów z pierwszą zakrzepicą w łóżku tętniczym powtarzają się epizody w tętnicach. Jeśli pierwsza zakrzepica była żylna, powtarzające się zakrzepy z reguły odnotowuje się w łóżku żylnym.

Uszkodzenie układu nerwowego jest jednym z najcięższych (potencjalnie śmiertelnych) objawów APS i obejmuje przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny, ostrą encefalopatię niedokrwienną, epizodrom, migrenę, pląsawicę, poprzeczne zapalenie rdzenia, utratę słuchu i inne objawy neurologiczne i psychiczne. Główną przyczyną uszkodzenia OUN jest niedokrwienie mózgu z powodu zakrzepicy tętnicy mózgowej, jednak wyróżnia się szereg objawów neurologicznych i neuropsychicznych z powodu innych mechanizmów. Przejściowym atakom niedokrwiennym (TIA) towarzyszy utrata wzroku, parestezje, osłabienie ruchowe, zawroty głowy, przemijająca amnezja ogólna i często poprzedzają udar mózgu przez wiele tygodni, a nawet miesięcy. Nawrót TIA prowadzi do otępienia wielozawałowego, objawiającego się zaburzeniami poznawczymi, zmniejszoną zdolnością koncentracji i pamięci oraz innymi objawami niespecyficznymi dla APS. Dlatego często trudno jest odróżnić demencję starczą, metaboliczne (lub toksyczne) uszkodzenie mózgu i chorobę Alzheimera. Czasami niedokrwienie mózgu jest związane z chorobą zakrzepowo-zatorową, której źródłem są zastawki i ubytki serca lub wewnętrznej tętnicy szyjnej. Ogólnie częstość udaru niedokrwiennego jest wyższa u pacjentów z uszkodzeniem zastawek serca (zwłaszcza lewej).

Bóle głowy są tradycyjnie uważane za jeden z najczęstszych objawów klinicznych APS. Charakter bólów głowy jest różny, od klasycznej przerywanej migreny po uporczywy, nieznośny ból. Istnieje wiele innych objawów (zespół Guillain - Barré, idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe, poprzeczne zapalenie rdzenia, hipertoniczność parkinsonowska), których rozwój wiąże się również z syntezą AFL. U pacjentów z APS często obserwuje się żylne choroby oczu. Jedną z form takiej patologii jest przemijająca utrata wzroku (amaurosis fugax). Inna manifestacja - neuropatia wzrokowa jest jedną z najczęstszych przyczyn ślepoty w APS..

Uszkodzenie serca jest reprezentowane przez szeroki zakres objawów, w tym zawał mięśnia sercowego, chorobę zastawkową serca, przewlekłą kardiomiopatię niedokrwienną, zakrzepicę wewnątrzsercową, nadciśnienie tętnicze i płucne. Zarówno u dorosłych, jak iu dzieci zakrzepica tętnic wieńcowych jest jedną z głównych lokalizacji niedrożności tętnic podczas hiperprodukcji AFL. Zawał mięśnia sercowego rozwija się u około 5% pacjentów z AFL-dodatnim, podczas gdy zwykle występuje u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Najczęstszym objawem kardiologicznym APS jest uszkodzenie zastawek serca. Różni się od minimalnych nieprawidłowości wykrywanych tylko za pomocą echokardiografii (niewielka niedomykalność, pogrubienie guzków zastawki), po choroby serca (zwężenie lub niewydolność zastawki mitralnej, rzadziej zastawki aorty i zastawki trójdzielnej). Pomimo szerokiej dystrybucji klinicznie znacząca patologia prowadząca do niewydolności serca i wymagająca leczenia chirurgicznego jest rzadka (u 5% pacjentów). Jednak w niektórych przypadkach bardzo szybko może dojść do bardzo poważnego uszkodzenia zastawki przez roślinność z powodu złogów zakrzepowych, nieodróżnialnych od zakaźnego zapalenia wsierdzia. Identyfikacja roślinności na zastawkach, szczególnie jeśli są one połączone z krwotokami w łóżku podpaznokciowym i „palcami bębna”, stwarza złożone problemy diagnostyczne i potrzebę diagnostyki różnicowej z zakaźnym zapaleniem wsierdzia. W ramach APS opisano rozwój zakrzepów serca naśladujących śluzak..

Patologia nerek jest bardzo różnorodna. U większości pacjentów występuje jedynie bezobjawowa umiarkowana białkomocz (mniej niż 2 g na dobę), bez upośledzenia czynności nerek, ale może rozwinąć się ostra niewydolność nerek z ciężkim białkomoczem (aż do zespołu nerczycowego), aktywnym osadem moczu i nadciśnieniem tętniczym. Uszkodzenie nerek jest związane głównie z mikrozakrzepową śródguzkową i jest definiowane jako „mikroangiopatia zakrzepowa nerek”.

U pacjentów z APS występuje jasna i specyficzna zmiana skórna, przede wszystkim siatkowa Livedo (występująca u ponad 20% pacjentów), owrzodzenia pozakrzepowe, zgorzel palców rąk i stóp, liczne krwotoki w łożysku paznokcia i inne objawy z powodu zakrzepicy naczyniowej.

W przypadku APS stwierdza się uszkodzenie wątroby (zespół Budd-Chiari, guzkowy przerost regeneracyjny, nadciśnienie wrotne), przewód pokarmowy (krwawienie z przewodu pokarmowego, zawał śledziony, zakrzepica naczynia krezkowego), układ mięśniowo-szkieletowy (aseptyczna martwica kości).

Wśród charakterystycznych objawów APS jest patologia położnicza, której częstotliwość może osiągnąć 80%. Utrata płodu może wystąpić w dowolnym momencie ciąży, ale nieco częściej obserwuje się go w II i III trymestrze ciąży. Ponadto synteza AFL jest również związana z innymi objawami, w tym późną gestozą, stanem przedrzucawkowym i rzucawką, opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego i przedwczesnymi porodami. Opisano rozwój powikłań zakrzepowych u noworodków od matek z APS, co wskazuje na możliwość transplacentalnej transmisji przeciwciał.

Trombocytopenia jest typowa dla APS. Zazwyczaj liczba płytek krwi wynosi od 70 do 100 x 109 / l i nie wymaga specjalnego leczenia. Rozwój powikłań krwotocznych jest rzadki i zwykle wiąże się z towarzyszącym defektem określonych czynników krzepnięcia, patologią nerek lub przedawkowaniem leków przeciwzakrzepowych. Często obserwuje się niedokrwistość hemolityczną dodatnią od Coombsa (10%), zespół Evansa (połączenie trombocytopenii i niedokrwistości hemolitycznej) występuje rzadziej.

Kryteria diagnostyczne

Objawy narządowe i potrzeba specjalnych potwierdzających badań laboratoryjnych utrudniają w niektórych przypadkach zdiagnozowanie APS. W związku z tym w 1999 r. Zaproponowano wstępne kryteria klasyfikacji, zgodnie z którymi diagnozę APS uważa się za wiarygodną w połączeniu z co najmniej jednym objawem klinicznym i jednym laboratoryjnym.

• Zakrzepica naczyniowa: jeden lub więcej epizodów zakrzepicy (tętnicza, żylna, zakrzepica małych naczyń). Zakrzepicę należy potwierdzić metodami instrumentalnymi lub morfologicznie (morfologia - bez istotnego stanu zapalnego ściany naczynia).
• Patologia ciąży może mieć jedną z trzech opcji:

- jeden lub więcej przypadków wewnątrzmacicznego zgonu płodu normalnie morfologicznie po 10 tygodniach ciąży;

- jeden lub więcej epizodów przedwczesnego porodu płodu prawidłowego morfologicznie do 34 tygodnia ciąży z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub rzucawki lub ciężkiej niewydolności łożyska;

- trzy lub więcej kolejnych przypadków spontanicznej aborcji do 10 tygodnia ciąży (z wyjątkiem wad anatomicznych macicy, zaburzeń hormonalnych, zaburzeń chromosomalnych u matki i ojca).

• dodatnia IgL lub IgM w surowicy w średnim i wysokim mianie, oznaczona co najmniej dwukrotnie, w odstępie co najmniej 6 tygodni, przy użyciu standardowego testu immunoenzymatycznego związanego z enzymem;
• dodatni antykoagulant toczniowy wykrywany w osoczu, co najmniej w odstępie co najmniej 6 tygodni, za pomocą standardowej metody.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa APS jest przeprowadzana z szeroką gamą chorób, które występują z zaburzeniami naczyniowymi. Należy pamiętać, że z APS istnieje bardzo duża liczba objawów klinicznych, które mogą naśladować różne choroby: zakaźne zapalenie wsierdzia, guzy serca, stwardnienie rozsiane, zapalenie wątroby, zapalenie nerek i inne APS, w niektórych przypadkach połączone z układowym zapaleniem naczyń. Uważa się, że należy podejrzewać APS w rozwoju zaburzeń zakrzepowych (zwłaszcza mnogich, nawracających, o nietypowej lokalizacji), małopłytkowości, patologii położniczej u osób młodych i w średnim wieku przy braku czynników ryzyka dla tych stanów patologicznych. Należy wykluczyć niewyjaśnioną zakrzepicę u noworodków, martwicę skóry podczas leczenia pośrednimi antykoagulantami oraz u pacjentów z wydłużonym czasem częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej podczas badania przesiewowego..

APS został początkowo opisany jako wariant tocznia rumieniowatego układowego (SLE). Jednak wkrótce ustalono, że APS może rozwinąć się w innych autoimmunologicznych chorobach reumatycznych i niereumatycznych (wtórne APS). Ponadto okazało się, że związek między nadprodukcją AFL a zaburzeniami zakrzepowymi ma bardziej uniwersalny charakter i można go zaobserwować przy braku wiarygodnych objawów klinicznych i serologicznych innych chorób. Służyło to za podstawę do wprowadzenia terminu „pierwotny ASF” (PAFS). Uważa się, że około połowa pacjentów z APS cierpi na pierwotną postać choroby. Jednak, czy PAFS jest niezależną formą nosologiczną do końca, nie jest jasne. Na uwagę zasługuje wysoka częstość występowania PAFS wśród mężczyzn (stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 2: 1), co odróżnia PAFS od innych autoimmunologicznych chorób reumatycznych. Niektóre objawy kliniczne lub ich kombinacje występują u pacjentów z PAFS z nierówną częstością, co prawdopodobnie wynika z niejednorodności samego zespołu. Obecnie warunkowo wyróżnia się trzy grupy pacjentów z PAFS:

• pacjenci z idiopatyczną zakrzepicą żył głębokich dolnej części nogi, która jest często komplikowana przez zatorowość, szczególnie w układzie tętnicy płucnej, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia płucnego;
• młodzi pacjenci (do 45 lat) z idiopatycznymi udarami, przemijającymi napadami niedokrwiennymi, rzadziej niedrożnością innych tętnic, w tym wieńcowych; najbardziej uderzającym przykładem tego wariantu PAFS jest zespół Sneddona;
• kobiety z patologią położniczą (powtarzane spontaniczne aborcje);

Przebieg APS, nasilenie i częstość powikłań zakrzepowych z nim są nieprzewidywalne i w większości przypadków nie korelują ze zmianą poziomu AFL i aktywności choroby (z wtórnym APS). U niektórych pacjentów APS może objawiać się jako ostra, nawracająca koagulopatia, często w połączeniu z zapaleniem naczyń, wpływająca na wiele ważnych narządów i układów. Służyło to za podstawę alokacji tak zwanego „katastroficznego ASF” (CAFS). Aby określić ten stan, zaproponowano nazwy „ostra rozsiana koagulopatia - waskulopatia” lub „destrukcyjne niezapalne zapalenie naczyń”, która podkreśla również ostrą, piorunującą naturę tego wariantu APS. Głównym czynnikiem wywołującym CAFS jest infekcja. Rzadziej jego rozwój wiąże się ze zniesieniem antykoagulantów lub przyjmowaniem niektórych leków. CAFS występuje u około 1% pacjentów z APS, ale pomimo trwającego leczenia w 50% przypadków jest śmiertelny.

Leczenie APS

Zapobieganie i leczenie APS jest złożonym problemem. Wynika to z niejednorodności mechanizmów patogenetycznych, polimorfizmu objawów klinicznych, a także z braku wiarygodnych parametrów klinicznych i laboratoryjnych, które mogłyby przewidzieć nawrót zaburzeń zakrzepowych. Nie ma powszechnie przyjętych międzynarodowych standardów leczenia, a proponowane zalecenia opierają się głównie na wynikach otwartych badań nad lekami lub retrospektywnej analizie wyników choroby..

Leczenie glikokortykoidami i lekami cytotoksycznymi za pomocą APS jest zwykle nieskuteczne, z wyjątkiem sytuacji, w których wykonalność ich powołania jest podyktowana aktywnością choroby podstawowej (na przykład SLE).

Postępowanie z pacjentami z APS (podobnie jak w przypadku innych trombofilii) opiera się na powołaniu pośrednich leków przeciwzakrzepowych (warfaryny, acenokumarolu) i leków przeciwpłytkowych (głównie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego - ASA). Wynika to przede wszystkim z faktu, że APS charakteryzuje się wysokim ryzykiem nawrotu zakrzepicy, znacznie przewyższającym ryzyko idiopatycznej zakrzepicy żylnej. Uważa się, że większość pacjentów z APS z zakrzepicą wymaga profilaktycznego leczenia przeciwpłytkowego i (lub) przeciwzakrzepowego przez długi czas, a czasem do końca życia. Ponadto należy zmniejszyć ryzyko pierwotnej i powtarzającej się zakrzepicy w przebiegu AFS, wpływając na korygowalne czynniki ryzyka, takie jak hiperlipidemia (statyny: symwastyna - symwastol, simlo; lowastatyna - rovacor, kardiostatyna; prawastatyna - lipostat; atorwastatyna - avas, lipimar; befibrat: - cholestenorm; fenofibrat - nofibal, grofibrat; ciprofibrat - lipanor), nadciśnienie tętnicze (inhibitory ACE - kapoten, synopryl, diroton, moex; b-blokery - atenolol, concor, egilok, betalok ZOK, dilatrek; norovas, antagoniści wapnia normodypina, lacydypina), hiperhomocysteinemia, siedzący tryb życia, palenie tytoniu, doustne środki antykoncepcyjne itp..

U pacjentów z wysokim poziomem AFL w surowicy, ale bez klinicznych objawów APS (w tym u kobiet w ciąży bez patologii położniczej w wywiadzie), należy ograniczyć się do wyznaczenia małych dawek ASA (50–100 mg / dobę). Najbardziej preferowane leki to aspiryna cardio, zakrzepowe ACC, które mają wiele zalet (dogodne dawkowanie i obecność błony odpornej na działanie soku żołądkowego). Ta forma pozwala zapewnić nie tylko niezawodny efekt przeciwpłytkowy, ale także zmniejszyć niekorzystny wpływ na żołądek.

Pacjenci z klinicznymi objawami APS (głównie z zakrzepicą) wymagają bardziej agresywnej terapii przeciwzakrzepowej. Leczenie antagonistami witaminy K (warfaryna, fenylina, acenokumarol) jest niewątpliwie bardziej skuteczną, ale mniej bezpieczną (w porównaniu z ASA) metodą zapobiegania zakrzepicy żylnej i tętniczej. Stosowanie antagonistów witaminy K wymaga starannego monitorowania klinicznego i laboratoryjnego. Po pierwsze, wiąże się to ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko rozwoju tego powikłania ze względu na jego nasilenie przewyższa korzyści z zapobiegania zakrzepicy. Po drugie, u niektórych pacjentów nawrót zakrzepicy obserwuje się po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego (szczególnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy po anulowaniu). Po trzecie, u pacjentów z APS można zaobserwować wyraźne spontaniczne wahania międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), co znacznie komplikuje stosowanie tego wskaźnika do monitorowania leczenia warfaryną. Jednak wszystkie powyższe nie powinny stanowić przeszkody w prowadzeniu aktywnej terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów, dla których jest to niezwykle ważne (Tabela 2).

Schemat leczenia warfaryną polega na przepisaniu dawki nasycającej (5-10 mg leku na dobę) przez pierwsze dwa dni, a następnie wybraniu optymalnej dawki, aby utrzymać docelowy INR. Zaleca się przyjmowanie całej dawki rano, przed określeniem INR. U osób starszych, aby osiągnąć ten sam poziom antykoagulacji, należy stosować mniejsze dawki warfaryny niż u młodych ludzi. Należy pamiętać, że warfaryna wchodzi w interakcje z wieloma lekami, które stosowane razem zmniejszają (barbiturany, estrogeny, leki zobojętniające kwas, leki przeciwgrzybicze i przeciwgruźlicze) i wzmacniają jej działanie przeciwzakrzepowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki, propranolol, ranitydyna itp..). Należy podać pewne zalecenia dotyczące diety, ponieważ pokarmy bogate w witaminę K (wątroba, zielona herbata, warzywa liściaste, takie jak brokuły, szpinak, brukselka i kapusta, rzepa, sałata) przyczyniają się do rozwoju odporności na warfarynę. Alkohol wykluczony podczas terapii warfaryną.

Przy niewystarczającej skuteczności monoterapii warfaryną możliwe jest prowadzenie terapii skojarzonej z pośrednimi antykoagulantami i małymi dawkami ASA (i / lub dipirydamolu). Takie leczenie jest najbardziej uzasadnione u młodych ludzi bez czynników ryzyka krwawienia.

W przypadku nadmiernego leczenia przeciwzakrzepowego (INR> 4) przy braku krwawienia zaleca się tymczasowe odstawienie warfaryny, aż INR powróci do poziomu docelowego. W przypadku hipokoagulacji, której towarzyszy krwawienie, nie wystarczy przepisać tylko witaminy K (ze względu na opóźniony początek działania - 12-24 godzin po podaniu); zalecane jest świeże zamrożone osocze lub (najlepiej) koncentrat kompleksu protrombiny.

Preparaty aminochinolinowe (hydroksychlorochina - plaquenil, chlorochina - delagil) mogą zapewnić dość skuteczną profilaktykę zakrzepicy (przynajmniej z wtórnym APS na tle SLE). Oprócz działania przeciwzapalnego hydroksychlorochina ma również działanie przeciwzakrzepowe (hamuje agregację i adhezję płytek krwi, zmniejsza wielkość skrzepu krwi) i działa obniżająco na lipidy.

Centralne miejsce w leczeniu ostrych powikłań zakrzepowych z APS zajmują bezpośrednie antykoagulanty - heparyna, a zwłaszcza preparaty heparynowe o niskiej masie cząsteczkowej (fraksiparyna, clexan). Taktyka ich stosowania nie różni się od ogólnie przyjętej.

CAFS wykorzystuje cały arsenał metod intensywnej i przeciwzapalnej terapii stosowanej w stanach krytycznych u pacjentów z chorobami reumatycznymi. Skuteczność leczenia do pewnego stopnia zależy od zdolności do wyeliminowania czynników, które wywołują jego rozwój (infekcja, aktywność choroby podstawowej). Powołanie dużych dawek glikokortykoidów w CAFS nie ma na celu leczenia zaburzeń zakrzepowych, ale jest determinowane potrzebą leczenia zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (powszechna martwica, zespół stresu u dorosłych, niewydolność kory nadnerczy itp.). Terapię pulsową zwykle przeprowadza się zgodnie ze standardowym schematem (1000 mg metyloprednizolonu dożylnie dziennie przez 3-5 dni), a następnie podaje się doustnie glikokortykoidy (prednizon, metyloprednizolon) (1-2 mg / kg / dobę). Dożylną immunoglobulinę podaje się w dawce 0,4 g / kg przez 4–5 dni (jest szczególnie skuteczna w przypadku małopłytkowości).

CAFS jest jedynym bezwzględnym wskazaniem do sesji plazmaferezy, które należy łączyć z maksymalnie intensywną terapią antykoagulacyjną, stosowaniem świeżo mrożonego osocza i terapią pulsową glukokortykoidami i cytostatykami. Cyklofosfamid (cytoksan, endoksan) (0,5–1 g / dzień) jest wskazany do rozwoju CAFS na tle zaostrzenia SLE i do zapobiegania „zespołowi odbicia” po plazmaferezie. Stosowanie prostacykliny jest uzasadnione (5 ng / kg / min przez 7 dni), jednak ze względu na możliwość wystąpienia zakrzepicy „odbicia” leczenie należy prowadzić ostrożnie.

Powołanie glukokortykoidów u kobiet z patologią położniczą nie jest obecnie wykazane, z powodu braku danych na temat korzyści z tego rodzaju terapii i wysokiej częstotliwości działań niepożądanych u matki (zespół Cushinga, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze) i płodu. Zastosowanie glikokortykoidów jest uzasadnione tylko wtórnym APS na tle SLE, ponieważ ma na celu leczenie podstawowej choroby. Stosowanie pośrednich antykoagulantów podczas ciąży jest zasadniczo przeciwwskazane ze względu na ich działanie teratogenne.

Standardem zapobiegania nawrotowej utracie płodu są małe dawki ASA, które zaleca się przyjmować przed, w czasie ciąży i po urodzeniu dziecka (przynajmniej przez 6 miesięcy). Podczas ciąży pożądane jest łączenie małych dawek ASA z preparatami heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Podczas porodu przez cesarskie cięcie podawanie heparyn drobnocząsteczkowych jest anulowane w ciągu 2-3 dni i jest wznawiane w okresie poporodowym z późniejszym przejściem na podawanie pośrednich antykoagulantów. Długotrwałe leczenie heparyną u kobiet w ciąży może prowadzić do rozwoju osteoporozy, dlatego w celu zmniejszenia utraty kości zaleca się stosowanie węglanu wapnia (1500 mg) w połączeniu z witaminą D. Należy pamiętać, że leczenie heparyną drobnocząsteczkową rzadziej powoduje osteoporozę. Jednym z ograniczeń stosowania heparyn drobnocząsteczkowych jest ryzyko rozwoju krwiaka zewnątrzoponowego, dlatego jeśli istnieje możliwość przedwczesnego porodu, leczenie heparynami drobnocząsteczkowymi zostaje przerwane nie później niż 36 tygodni ciąży. Stosowanie dożylnej immunoglobuliny (0,4 g / kg przez 5 dni co miesiąc) nie ma przewagi nad standardowym leczeniem ASA i heparyną i jest wskazane tylko wtedy, gdy standardowa terapia jest nieskuteczna.

Umiarkowana małopłytkowość u pacjentów z APS nie wymaga specjalnego leczenia. W wtórnym APS trombocytopenia jest dobrze kontrolowana przez glukokortykoidy, leki aminochinolinowe, aw niektórych przypadkach niskie dawki ASA. Taktyki leczenia opornej małopłytkowości, która zagraża krwawieniu, obejmują stosowanie glikokortykoidów w dużych dawkach i dożylnej immunoglobuliny. Jeśli wysokie dawki glukokortykoidów są nieskuteczne, splenektomia jest metodą z wyboru.

W ostatnich latach intensywnie opracowano nowe leki przeciwzakrzepowe, w tym heparynoidy (leczenie hepatoidalne, Emeran, sulodeksyd-wessel duet), inhibitory receptorów płytek krwi (tiklopidyna, tagren, tiklopidyna-ratiopharm, klopidogrel, plavix) i inne leki. Wstępne dane kliniczne wskazują na niewątpliwą obietnicę tych leków.

Wszyscy pacjenci z AFS powinni podlegać długoterminowej obserwacji, której głównym zadaniem jest ocena ryzyka nawrotu zakrzepicy i jej zapobieganie. Konieczne jest monitorowanie aktywności choroby podstawowej (z wtórnym APS), terminowe wykrywanie i leczenie współistniejącej patologii, w tym powikłań infekcyjnych, a także wpływ na możliwe do skorygowania czynniki ryzyka zakrzepicy. Zakrzepica tętnic, wysoka częstość powikłań zakrzepowych i małopłytkowość oraz obecność antykoagulantu toczniowego z markerów laboratoryjnych, okazały się rokującymi niekorzystnymi czynnikami śmiertelnymi w APS. Przebieg APS, nasilenie i częstość powikłań zakrzepowych są nieprzewidywalne; niestety nie ma uniwersalnych schematów leczenia. Powyższe fakty, a także objawy wielonarządowe, wymagają zjednoczenia lekarzy różnych specjalizacji w celu rozwiązania problemów związanych z zarządzaniem tą kategorią pacjentów.

N. G. Klyukvina, kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny
MMA im. I.M. Sechenova, Moskwa

Analiza przeciwciał przeciw fosfolipidom

Co to są przeciwciała przeciwko fosfolipidom (AFL), analiza

Fosfolipidy błony komórkowej

Przeciwciała przeciw fosfolipidom (AFL) to odpowiedź immunologiczna organizmu skierowana przeciwko składnikom ich własnych komórek. Przyczyną pojawienia się takich przeciwciał są najczęściej choroby zakaźne i stosowanie niektórych leków. Atak autoimmunologiczny hamuje funkcję komórek, wywołuje tworzenie się skrzepów krwi, zaburza przebieg ciąży, negatywnie wpływa na naczynia krwionośne i zaburza naturalną równowagę w całym ciele.

Fosfolipidy to substancje organiczne, które tworzą błony wszystkich komórek ludzkiego ciała. Utrzymują elastyczność błon komórkowych, chronią komórkę przed wpływami zewnętrznymi, promują transport składników odżywczych w całym ciele i uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi. Zidentyfikuj naruszenia składników fosfolipidów w wyniku interakcji z AFL, aby umożliwić testy w celu ustalenia poziomu IgM i IgG.

AFL przyczynia się do rozwoju różnych chorób, w zależności od tego, który narząd jest uszkodzony z powodu ich działania. AFL uszkadza ścianę naczynia, zmieniając jej ładunek elektryczny. Jednocześnie czynniki krzepnięcia krwi, niespełniające oporu, „przyklejają się” do naczyń. W ten sposób rozpoczyna się proces zakrzepicy w naczyniach o różnych lokalizacjach w ciele. Zniszczeniu fosfolipidów przez autoprzeciwciała towarzyszy kompleks objawów, które składają się na cały zespół antyfosfolipidowy (APS).

Wskazania do badania

Nieznana choroba serca - wskazanie do analizy

Analizę poziomu AFL przeprowadza się w przypadku zakrzepów krwi, a także z niejasną etiologią niektórych chorób lub sytuacji klinicznych. W praktyce medycznej istnieją trzy kategorie pacjentów, dla których konieczne jest badanie AFL:

1. kobiety z patologią położniczą,
2. pacjenci z niejasną zakrzepicą,
3. młodzi ludzie z chorobami serca z idiopatycznego powodu.

Zatkane gałęzie tętnicy płucnej - powód zdania testu

Analiza jest zalecana dla następujących objawów:

• Poronienie nawykowe, poronienie, opóźnienie wzrostu płodu, przedwczesne porody, późna ciąża, poronienie, niewydolność łożyska, niewydolność in vitro.
• Zakrzepica żył i tętnic, zgorzel kończyn, owrzodzenia nóg.
• Naruszenie funkcji zastawek serca, udar mózgu, atak niedokrwienny, atak serca.
• Nowotwory złośliwe.
• Migreny, nadciśnienie śródczaszkowe.
• Układowe choroby tkanki łącznej.
• Niedokrwienie mózgu (zakrzepica tętnicy śródmózgowej).
• Oderwanie siatkówki (zakrzepica tętnic siatkówki).
• Niewydolność nerek (zakrzepica tętnicy nerkowej).
• Zator tętnicy płucnej lub jej gałęzi skrzepami krwi.
• Uszkodzenie skóry.
• Choroby autoimmunologiczne.
• Niska liczba płytek krwi.

Przygotowanie analizy

Narkotyki należy anulować

Aby uzyskać wiarygodny wynik, konieczne jest przestrzeganie zaleceń przed pobraniem krwi.

1. Powstrzymaj się od jedzenia, picia alkoholu, palenia na 12 godzin przed analizą.
2. W dniu testu nie powinieneś pić herbaty ani kawy, możesz pić zwykłą wodę.
3. Wszystkie pozostałe badania (USG, radiografia) należy wykonać po pobraniu próbki krwi..
4. Na wyniki analizy AFL wpływają leki - hormonalne środki antykoncepcyjne, leki psychotropowe, leki przeciwarytmiczne, dlatego należy wykluczyć ich przyjmowanie na 5 dni przed analizą.
5. Oddaj krew do diagnozy rano.

Jak tam studium

Oznaczanie przeciwciał przeprowadza się zgodnie z algorytmem

AFL obejmują wiele autoprzeciwciał, ale nie wszystkie immunoglobuliny są oceniane w badaniu. Niezbędne wskaźniki w analizie AFL: przeciwciała przeciwko kardiolipinie IgM, a także IgG - antykoagulant toczniowy.

Przeciwciała przeciwko kardiolipinie określa się za pomocą testu immunoenzymatycznego dla AFL zależnej od b-2-glikoproteiny 1. 8-rurkowy pasek powleczono kardiolipiną i dodano b-2-glikoproteinę. Jeśli AFL jest obecny w próbce krwi, IgM wiąże się z antygenami w fazie stałej. Aby je wykryć, wprowadza się enzym barwiący pary antygen-przeciwciało. Intensywność koloru określa stężenie przeciwciał przeciwko kardiolipinie.

Prowadzone jest również badanie IgG, ale oprócz oceny wiązania brane są również pod uwagę następujące parametry:

• Oznaczanie zależnej od fosfolipidów fazy krzepnięcia krwi z uwzględnieniem czasu tromboplastyny ​​i kaolinu, a także czasu krzepnięcia za pomocą rozcieńczonego jadu żmii zgodnie z testem Russella.
• Zdolność do korygowania wydłużonego czasu testów diagnostycznych poprzez dodanie normalnego osocza bez płytek krwi.
• Ocena zmian czasu w testach diagnostycznych podczas mieszania próbki krwi z nadmiarem fosfolipidów.

Norma i odchylenia

Zakażenie paciorkowcami może zniekształcić wynik

Wartości odniesienia dla normalnego poziomu AFL:

Wynik testu jest oceniany wraz ze wskaźnikami dodatkowych badań laboratoryjnych i instrumentalnych. Obecność tylko podwyższonych poziomów IgM lub IgG nie jest wystarczająca do postawienia diagnozy.

Choroby, w których wzrasta poziom AFL:

• infekcje wywołane przez bakterie gronkowcowe i paciorkowce;
• gruźlica;
• Różyczka;
• mykoplazmoza;
• Choroba Filatowa;
• opryszczka;
• odra.

Heparyna wpływa na wyniki testu

• Heparyna,
• Penicylina,
• Chinidyna,
• Fenotiazyna,
• Hydralazyna,
• Prokainamid,
• Syntetyczne analogi estrogenu i progesteronu.

Dekodowanie wyniku badań

Prawidłowa interpretacja - prawidłowa diagnoza

Pozytywny test. Podwyższony poziom AFL jest interpretowany:

• ryzyko zakrzepów krwi;
• ryzyko powikłań w czasie ciąży;
• APS (w obecności innych wskaźników potwierdzających);
• patologia układu naczyniowego;
• choroby ogólnoustrojowe (toczeń rumieniowaty);
• AIDS;
• syfilis;
• malaria.

Test ujemny oznacza, że ​​poziom AFL nie został zwiększony, ale jeśli występują oczywiste objawy, analiza zostaje przypisana ponownie..

Przeciwciała przeciw fosfolipidom i zespołowi antyfosfolipidowemu (APS)

Czym są fosfolipidy?

Fosfolipidy są uniwersalnym składnikiem błon komórkowych komórek krwi, naczyń krwionośnych i tkanki nerwowej. Fosfolipidy błon komórkowych odgrywają ważną rolę w inicjowaniu krzepnięcia krwi.

Co to są przeciwciała przeciwko fosfolipidom?

Czasami układ odpornościowy organizmu wytwarza przeciwciała na niektóre z własnych fosfolipidów (agresja autoimmunologiczna). Interakcja autoprzeciwciał z fosfolipidami prowadzi do upośledzenia funkcji komórek. Przeciwciała przeciwko fosfolipidom komórek powierzchniowych naczyń krwionośnych prowadzą do zwężenia naczyń, zaburzają równowagę między układami krzepnięcia i antykoagulacji w kierunku zakrzepów krwi.

Co to jest APS?

Choroba polegająca na tworzeniu się w ciele w wysokim mianie (ilości) autoprzeciwciał, które oddziałują z fosfolipidami, nazywa się zespołem antyfosfolipidowym (APS).

Kto ma przeciwciała przeciwko fosfolipidom?

Pewien poziom autoprzeciwciał fosfolipidowych jest obecny we krwi wszystkich ludzi. Chorobą jest dokładnie podwyższony poziom przeciwciał..

APS to uporczywa choroba lub przejściowy stan organizmu?

Rozróżnij pierwotny i wtórny APS. Pierwotna - jest to tymczasowa reakcja organizmu na pewne zjawisko, bez żadnych patologii autoimmunologicznych, wtórna charakteryzuje się stałym wzrostem poziomu przeciwciał przeciwko fosfolipidom w wyniku chorób autoimmunologicznych.

Co jest niebezpieczne AFS dla kobiet w ciąży?

Dotknięte są naczynia serca, mózgu, nerek, wątroby, nadnerczy. Ryzyko zakrzepicy żył, zawału mięśnia sercowego wzrasta. APS może towarzyszyć naruszenie krążenia mózgowego z rozwojem udaru mózgu, patologii neurologicznej, uszkodzenia skóry.

APS i ciąża. Jaki jest syndrom dla przyszłych matek??

W ciąży, na tle APS, zwiększa się ryzyko śmierci płodu, poronienia, przerwania łożyska, niedożywienia płodu i niedotlenienia, patologie wewnątrzmaciczne.

Jak często występuje AFS?

W USA częstotliwość wykrywania autoprzeciwciał przeciwko fosfolipidom w populacji wynosi 5%. Jeśli zostanie wykryty we krwi kobiet w ciąży, wówczas bez leczenia 95% ma poronienie i / lub śmierć płodu. W naszym kraju wskaźnik wykrywania przeciwciał przeciwko kardiolipinie (jednemu z fosfolipidów) u pacjentów z nawykowym poronieniem wynosi 27,5–31%

Kiedy nie jest za późno, aby przetestować na AFS?

Badania wykazały, że przy każdej genezie poronienia ważnym aspektem patogenetycznym jest niewydolność łożyska. A kiedy jest to wyrażone klinicznie, wszelkie opcje leczenia są bezużyteczne. Naruszenie maciczno-łożyskowego przepływu krwi należy wykryć na początkowych etapach. Konieczne jest leczenie niewydolności łożyska od pierwszego trymestru ciąży. Wynika to z faktu, że w procesie zaburzeń krzepnięcia krwi pewna substancja (fibryna) odkłada się na ścianach naczyń łożyska. Terapia zatrzyma proces osadzania, ale nie usunie z naczyń tego, co już zostało opóźnione, to znaczy nie znormalizuje naczyń.

Jak sprawdzić, czy mam AFS?

Zdać test laboratoryjny na obecność przeciwciał przeciwko fosfolipidom. Obecnie w badaniu laboratoryjnym pacjenta z podejrzeniem zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych stosuje się trzy metody. Aby potwierdzić diagnozę, wystarczą pozytywne wyniki z co najmniej jednego z nich. Po pierwsze, miano przeciwciał IgG przeciwko fosfolipidom można zwiększyć. Po drugie, wyniki testu antykoagulacyjnego tocznia mogą być pozytywne. Po trzecie, z powodu inaktywacji fosfolipidów w surowicy krwi, czas częściowej aktywowanej tromboplastyny ​​może zostać wydłużony (parametr APTT w hemostazogramie).

Co to są przeciwciała przeciwko fosfolipidom?

Głównymi celami przeciwciał są kardiolipina, fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozytol, fosfatydylocholina, kwas fosfatydylowy i powiązane glikoproteiny - 2-glikoproteina-1, aneksyna V, proteolitycyny protrombiny (C) białko antykoagulacyjne (PAP-1).

I wszystko to musi zostać przekazane?!

W diagnostyce różnicowej zespołu antyfosfolipidowego konieczne jest wykrycie przeciwciał przeciwko kardiolipinie i przeciwciał przeciwko fosfatydyloserynie.

Jak dokładna jest analiza przeciwciał na fosfolipidy?

W przypadku wykrycia przeciwciał antyfosfolipidowych mogą wystąpić znaczne różnice międzylaboratoryjne. Jest to związane z:

• indywidualne chwilowe wahania miana przeciwciał antyfosfolipidowych we krwi pacjentów;
• przejściowa reakcja pozytywna z powodu obecności infekcji wirusowych i innych w momencie pobierania krwi;
• błędy pobierania próbek krwi do badania i przygotowania osocza ubogiego w płytki krwi;
• niewystarczająca standaryzacja testów laboratoryjnych w celu określenia przeciwciał antyfosfolipidowych.

W przypadku wykrycia przeciwciał przeciwko fosfolipidom AFS jest nieunikniony?

Oznaczenie przeciwciał antyfosfolipidowych u pacjenta nie zawsze wskazuje na rozwój zespołu antyfosfolipidowego.

Czy APS ma objawy kliniczne??

Objawy kliniczne podwyższonego poziomu przeciwciał przeciwko fosfolipidom:

• patologia położnicza z rozwojem AFS (nawykowe poronienie, nierozwinięta ciąża, śmierć płodu, rozwój stanu przedrzucawkowego i rzucawki, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przedwczesne porody);
• zaburzenia hematologiczne (trombocytopenia - płytki krwi w rejonie dolnej granicy normy);
• choroby płuc (zatorowość płucna, zakrzepowe nadciśnienie płucne, krwotok płucny);
• choroby sercowo-naczyniowe (zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie zastawek serca, upośledzona kurczliwość mięśnia sercowego, zakrzepica przedsionków, nadciśnienie tętnicze);
• choroby układu nerwowego (udar, wypadek naczyniowo-mózgowy, zespół konwulsyjny, zaburzenia psychiczne, migrenowe bóle głowy);
• choroby wątroby (zawał wątroby, powiększenie wątroby, wzrost stężenia enzymów wątrobowych, guzkowy przerost regeneracyjny);
• nieprawidłowości naczyniowe (siateczka siatkowa, martwica skóry dystalnych kończyn dolnych, krwotok w łóżku podpaznokciowym, guzki skórne);
• choroby kończyn (zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zgorzel);
• choroba nerek (zakrzepica tętnic nerkowych, zawał nerki, zakrzepica śródguzkowa, a następnie rozwój przewlekłej niewydolności nerek).

Dlaczego zwiększa poziom antyfosfolipidów?

• Choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatyzm).
• Choroby onkologiczne (szczególnie limfoproliferacyjne).
• Choroby zakaźne (gruźlica, gronkowce, paciorkowce, odra, mononukleoza, różyczka, mykoplazm, zakażenia opryszczkowe).
• Działanie niektórych leków (antyarytmiczne, psychotropowe, hormonalne środki antykoncepcyjne, nowokainamid, chinidyna) i substancji toksycznych.
• Reakcje alergiczne.

Jak pozbyć się przeciwciał przeciwko fosfolipidom przed ciążą?

• Wylecz wszystkie wykryte procesy zakaźne, powtórz testy antyfosfolipidowe w ciągu trzech tygodni.
• Jeśli nie znikną, zaszczep immunoglobulinę. Czasami warto znormalizować parametry immunologiczne przed ciążą za pomocą plazmaferezy. Po 3-4 sesjach plazmaferezy z ogrodzeniem około 800 ml osocza przeciwciała antyfosfolipidowe znikają na dłużej niż 3 miesiące, ponieważ przeciwciała antyfosfolipidowe mają dość wysoką masę cząsteczkową i kumulują się bardzo powoli. Procedura ma jednak szereg cech, które podają w wątpliwość jej skuteczność..

Kiedy diagnozuje się APS??

Warunki rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego: - co najmniej jeden objaw kliniczny (objawy) i jeden znak laboratoryjny (analiza zespołu antyfosfolipidowego); - wyniki testów antyfosfolipidowych powinny być dodatnie co najmniej 2 razy w ciągu 3 miesięcy.

Diagnoza zespołu antyfosfolipidowego: dlaczego potrzebujemy dwóch testów z tak długą przerwą?

W ostrych chorobach zakaźnych i zapalnych (bakteryjnych lub wirusowych) obserwuje się krótkotrwały jednolity wzrost zawartości wszystkich przeciwciał embriotropowych. Gdy choroba ustępuje (po 1-3 tygodniach), zawartość przeciwciał zwykle wraca do normy. Takie krótkoterminowe zmiany w produkcji takich przeciwciał z reguły nie wpływają na przebieg rozwoju płodu. Długotrwały wzrost zawartości przeciwciał embriotropowych jest często oznaką istniejących lub rozwijających się chorób i zespołów autoimmunologicznych (w szczególności zespołu antyfosfolipidowego). Trwały (ponad 1,5-2 miesiące) wzrost zawartości surowicy we wszystkich lub niektórych przeciwciałach embriotropowych może prowadzić do niepłodności, patologii ciąży i negatywnie wpływać na tworzenie się płodu. Po ostrych chorobach zakaźnych obserwuje się krótkotrwały spadek zawartości wszystkich przeciwciał embriotropowych. Po 2-3 tygodniach. liczba przeciwciał zwykle wraca do normy. Takie krótkoterminowe zmiany w produkcji takich przeciwciał z reguły nie wpływają na przebieg rozwoju płodu. Długotrwały spadek produkcji wszystkich przeciwciał embriotropowych jest oznaką ogólnego spadku aktywności układu odpornościowego (warunki immunosupresyjne). Przyczyną tego są najczęściej przewlekłe infekcje wirusowe i przewlekłe zatrucie. Przedłużonemu spadkowi produkcji przeciwciał embriotropowych często towarzyszy poronienie.

Jeśli przeciwciała przeciwko fosfolipidom nie zostały podniesione przed ciążą, może rozwinąć się APS podczas ciąży?

Mogą. Głównym (ale nie jedynym) znanym czynnikiem ryzyka w tym przypadku jest infekcja. Podczas ciąży odporność ulega zmianom, a uśpione infekcje mogą się pogorszyć. Powstawanie przeciwciał przeciwfosfolipidowych jest częścią patogenezy procesu zakaźnego podczas ciąży. Przeciwciała wytwarzane na tle infekcji prowadzą do rozwoju powikłań ciąży i wymagają odpowiedniej terapii. W przypadku zespołu antyfosfolipidowego, przebiegającego na tle mykoplazmy i mieszanej infekcji, rozwijają się najcięższe, często nieodwracalne, powikłania ciążowe.

Zespół antyfosfolipidowy i ciąża: jak leczyć APS?

Terapia dla kobiet w ciąży z APS: mała dawka aspiryny (zwykle jedna tabletka trombo-Assa dziennie), zastrzyki heparyny (czasami fraxiparyna), dożylny wlew normalnego roztworu ludzkiej immunoglobuliny (IVIg). Aspiryna zwykle zaczyna być przyjmowana już w cyklu planowania..

Jakie są prognozy dla następnej ciąży, będącej przedmiotem terapii?

Bardzo pozytywne, ponieważ bezpośrednie antykoagulanty (heparyna i pochodne) w żadnym wypadku nie pozwolą na krzepnięcie krwi.

Co robić po porodzie?

Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi należy kontynuować nawet po porodzie, ponieważ potencjał zakrzepowy maksymalizuje się do końca ciąży, co oznacza, że ​​po pomyślnym porodzie możliwa jest masywna choroba zakrzepowo-zatorowa tętnicy płucnej..

Zespół antyfosfolipidowy

Wersja: Zalecenia kliniczne Federacji Rosyjskiej (Rosja)

informacje ogólne

Krótki opis

Wszechrosyjskie Stowarzyszenie Organizacji Publicznej Reumatologów Rosji

Federalne wytyczne kliniczne dotyczące leczenia zespołu antyfosfolipidowego

Zalecenia kliniczne „Zespół antyfosfolipidowy” przeszły publiczne badanie, uzgodnione i zatwierdzone 17 grudnia 2013 r. Na posiedzeniu plenum zarządu ARR, które odbyło się we współpracy z odpowiednią komisją Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej w sprawie specjalizacji „Reumatologia”. (Prezes ARR, akademik RAS - E.L. Nasonov)

Zalecenia dotyczące leczenia zespołu antyfosfolipidowego
Reshetnyak T.M.

Zespół antyfosfolipidowy (APS) - kompleks objawów, który obejmuje nawracającą zakrzepicę (tętniczą i / lub żylną), patologię położniczą (zwykle zespół utraty płodu) i jest związany z syntezą przeciwciał antyfosfolipidowych (AFL): przeciwciał antykardiolipinowych (aKL) i / lub tocznia (VA) i / lub przeciwciała przeciwko b2-glikoproteinie I (anty-b2-GP I). APS jest modelem zakrzepicy autoimmunologicznej i odnosi się do nabytej trombofilii [1,2].

Kod ICD 10
D68.8 (w sekcji inne zaburzenia krzepnięcia krwi; wady krzepnięcia związane z obecnością spontanicznych „toczniowych antykoagulantów” O00.0 podczas ciąży patologicznej)

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne dla APS [2]

Uwaga. Niektóre APS diagnozuje się w obecności jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium serologicznego. APS jest wykluczony, jeśli AFL bez objawów klinicznych lub objawów klinicznych bez AFL zostanie wykryty przez okres krótszy niż 12 tygodni lub dłuższy niż 5 lat. Obecność wrodzonych lub nabytych czynników ryzyka zakrzepicy nie wyklucza APS. Pacjentów należy stratyfikować za pomocą a) obecności ib) braku czynników ryzyka zakrzepicy. W zależności od wyniku pozytywnego dla AFL zaleca się podzielenie pacjentów z AFS na następujące kategorie: 1. identyfikacja więcej niż jednego markera laboratoryjnego (w dowolnej kombinacji); IIa. Tylko VA; IIc. tylko akl; tylko przeciwciała przeciwko b2-glikoproteinie I.

Konkretny profil AFL można zidentyfikować jako wysokie lub niskie ryzyko późniejszej zakrzepicy.

Tabela 2. Wysokie i niskie ryzyko różnych AFL w następstwie zakrzepicy [3]

Testowany tylko dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE)

Zalecenia są klasyfikowane zgodnie z systemem American College of Chest Phisicians (ACCP) [6]: siła zaleceń opiera się na stosunku ryzyka do korzyści: klasa 1: zalecenie „silne” = „zalecamy”; zalecenie „słabe” klasy 2 = „Doradzamy”. Jakość dowodów jest oceniana: dowody naukowe wysokiej jakości = A; średnia jakość = B; niska lub bardzo niska jakość = C, więc istnieje 6 możliwych klas zaleceń: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa APS zależy od objawów klinicznych. Istnieje wiele genetycznie zdeterminowanych i nabytych chorób, które prowadzą do nawracającej utraty ciąży, powikłań zakrzepowo-zatorowych lub obu naraz (Tabela 3).

Tabela 3. Diagnostyka różnicowa zespołu antyfosfolipidowego

Diagnostyka różnicowa chorób zakrzepowo-zatorowych zależy od zaangażowanego łożyska naczyniowego (żylnego, tętniczego lub obu).

W przypadku niedrożności żylnej, jeśli zostanie stwierdzona tylko zakrzepica żylna lub zatorowość płucna, w kręgu diagnostyki różnicowej znajdują się:
Nabyta i genetyczna trombofilia;
Wady fibrynolizy;
Choroby nowotworowe i mieloproliferacyjne;
Zespół nerczycowy.

Osoby z zakrzepicą żylną w wieku poniżej 45 lat z krewnymi pierwszego stopnia pokrewieństwa z zakrzepicą w młodym wieku powinny zostać przebadane pod kątem genetycznej trombofilii. Dziś jest jasne, że badanie AFL należy przeprowadzić w przypadku niektórych chorób endokrynologicznych: choroby Addisona i niedoczynności przysadki (zespół Schenic). Chociaż wskazanie zakrzepicy żylnej jest wskaźnikiem stanu zakrzepowego, jednocześnie niektóre towarzyszące objawy kliniczne mogą być oznaką choroby ogólnoustrojowej o wyższym ryzyku zakrzepicy żylnej. Na przykład historia bolesnych owrzodzeń błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych u młodych pacjentów z zakrzepicą żylną powinna sugerować diagnozę choroby Behceta, na którą wpływają naczynia dowolnego kalibru, takie jak APS.

W przypadku wykrycia zakrzepicy tylko łożyska tętniczego wykluczone są następujące choroby:
Miażdżyca
Zator (z migotaniem przedsionków, śluzakiem przedsionka, zapaleniem wsierdzia, zatorami cholesterolowymi), zawał mięśnia sercowego z zakrzepicą komór serca;
Warunki dekompresyjne (choroba Kessona);
TTP / zespół hemolityczno-mocznicowy.

Szczególną uwagę należy zwrócić na młodych pacjentów z udarem, u których AFL we krwi wykrywa się w ponad 18% przypadków (L. Kalashnikova). Niektórzy pacjenci z AFL-dodatnimi mogą mieć objawy kliniczne podobne do stwardnienia rozsianego, które są wynikiem wielokrotnego zawału mózgu potwierdzonego przez neuroobrazowanie (MRI). Podobny typ uszkodzenia OUN obserwuje się w stwardnieniu rozsianym i autosomalnej dominującej arteriopatii mózgowej z podkorowymi zawałami serca i leukoencefalopatią. Tych pacjentów należy dokładnie przesłuchać w związku z obecnością krewnych z udarem i demencją w młodym wieku w rodzinach. W badaniu autopsji takich przypadków stwierdza się wiele głębokich, małych zawałów mózgu i rozproszoną leukoencefalopatię. Ta wada genetyczna jest związana z 19. chromosomem..

W przypadku skojarzonej zakrzepicy (tętniczej i żylnej) w kręgu diagnostyki różnicowej znajdują się:
Naruszenia w układzie fibrynolizy (dysfibrynogenemia lub niedobór aktywatora plazminogenu);
Homocysteinemia;
Choroby mieloproliferacyjne, policytemia;
Paradoksalna nocna hemoglobinuria;
· Nad lepkość krwi, na przykład z makroglobulinemią Waldstroma, sierpowatokrwinką itp.;
Zapalenie naczyń;
Zator paradoksalny.

W połączeniu powtarzających się niedrożności mikrokrążenia z trombocytopenią diagnozuje się różnicowo między mikroangiopatiami zakrzepowymi (Tabela 4).

Tabela 4. Główne objawy kliniczne i laboratoryjne związane z małopłytkowością w zespole antyfosfolipidowym i mikroangiopatiach zakrzepowych

Uwaga: APS - zespół antyfosfolipidowy, KAFS - katastroficzny APS, TTP - zakrzepowa plamica małopłytkowa, DIC - rozsiana krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, APTT - czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej, PDF - produkty degradacji antygenu fibrynogenowego, antygenu antyfaktorowego, antygenu przeciwzapalnego - ANP - ANF.
* negatywny test mieszania (przy określaniu antykoagulantu tocznia).
# pozytywny test mieszania (przy określaniu antykoagulantu tocznia).
≠ TTP może być powiązany ze SLE.
§ ICE może być powiązany z CAFS.

Diagnostyka różnicowa między APS a angiopatiami zakrzepowymi jest często skomplikowana. Należy pamiętać, że niewielka trombocytopenia z APS może być związana z aktywacją płytek krwi i ich spożywaniem; wiele objawów klinicznych i laboratoryjnych może być wspólnych dla SLE i TTP. TTP może rozwinąć się u pacjentów ze SLE, i odwrotnie, AFL może występować z TTP, zespołem hemolityczno-mocznicowym i zespołem HELLP, a DIC odnotowano w CAFS. Badanie AFL jako testów przesiewowych jest wskazane u pacjentów z trombocytopenią niewiadomego pochodzenia, szczególnie kobiet w ciąży z trombocytopenią, gdy ryzyko krwotoków z powodu trombocytopenii i ryzyko zakrzepicy z powodu AFL pogarsza wynik zarówno u płodu, jak i matki.

Objawy skórne, wśród których najczęściej występują, mogą występować w różnych chorobach reumatycznych. Ponadto martwica skóry, owrzodzenia skóry, przebarwienie skóry od bladości do zaczerwienienia wymagają wykluczenia ogólnoustrojowego zapalenia naczyń, a także wtórnego zapalenia naczyń z powodu infekcji. Zgorzelinowe ropne zapalenie skóry jest często objawem skórnym ogólnoustrojowych chorób reumatycznych, ale istnieją doniesienia o przypadkach..

Patologia zastawek serca wymaga wykluczenia zakaźnego zapalenia wsierdzia, przewlekłej gorączki reumatycznej. Tabele 5 i 6 pokazują objawy występujące przy tych patologiach. Jak widać, istnieje wiele podobnych funkcji. Gorączka reumatyczna (RL) i APS to dwie choroby o podobnym obrazie klinicznym. Czynnikiem wyzwalającym w obu patologiach jest infekcja. W RL udowodniono czynnik zakaźny, paciorkowce B-hemolityczne z grupy Streptococcus pyogenes. Naśladownictwo molekularne między drobnoustrojem a cząsteczkami tkanki serca wyjaśnia etiologię choroby RL, podobne mechanizmy występują również w przypadku APS. Czas rozwoju choroby po zakażeniu RL i APS jest inny. RL jest indukowany w ciągu pierwszych trzech tygodni po zakażeniu, istnieje wyraźny związek z przenoszoną infekcją paciorkowcami, podczas gdy w przypadku APS większość przypadków rozwija się zgodnie z mechanizmem „udaru i przebiegu”, tj. rozwój choroby jest opóźniony w czasie. Charakter uszkodzenia zastawek serca jest również inny. W przypadku AFS zwężenie zastawki rzadko się rozwija i, w przeciwieństwie do zwężenia reumatycznego, pacjenci ci, według naszych danych, nie mieli prowizji prowokacyjnej, zwężenie otworu było spowodowane dużą powłoką zakrzepowo-sercową i deformacją listków.

Tabela 5. Diagnostyka różnicowa choroby zastawek serca w zespole antyfosfolipidowym, gorączce reumatycznej i zakaźnym zapaleniu wsierdzia

Patologia położnicza APS wymaga również potwierdzenia laboratoryjnego i wykluczenia innych przyczyn utraty ciąży. Są to trombofilia genetyczna i patologia zapalna narządów płciowych. AFL można wykryć w chorobach zakaźnych na niskim lub średnim poziomie dodatnim, a powtarzane badania AFL po 12 tygodniach są konieczne, aby wykluczyć związek z infekcją..

Podsumowując, należy podkreślić, że APS jest zakrzepicą wywołaną przez przeciwciała, której podstawą diagnozy, wraz z objawami klinicznymi, jest obowiązkowa obecność markerów serologicznych. Patologię położniczą z APS należy uznać za powikłanie zakrzepowe. Pojedynczy test AFL nie pozwala na weryfikację lub wykluczenie AFS.

Leczenie

Wytyczne postępowania u pacjentów z APS z zakrzepicą

1. Postępowanie z pacjentami z zakrzepicą tętniczą i / lub żylną oraz AFL, którzy nie zbierają kryteriów wiarygodnego AFS (markery serologiczne na niskich poziomach) nie różni się od postępowania z AFL u pacjentów negatywnych z podobnymi wynikami zakrzepowymi (poziom dowodów 1C)
Komentarze Przegląd systematyczny wskazuje, że pacjenci z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i AFL, nawet jeśli nie zbierają laboratoryjnych kryteriów diagnozy AFS, leczenie przeciwzakrzepowe nie różni się od leczenia pacjentów z zakrzepicą niezwiązaną z AFL [7,8]. Zazwyczaj początkowo przepisywane są heparyny: niefrakcjonowane (normalne) lub o niskiej masie cząsteczkowej lub pentasacharydy, a następnie przenoszone do antagonistów witaminy K (AVK) (warfaryna).

2. Zaleca się, aby pacjenci z niektórymi APS i pierwszą zakrzepicą żylną przepisywali antagonistów witaminy K (AVK) o wartości docelowej międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) w zakresie 2,0–3,0 (poziom dowodów 1B)
Komentarze Dwa badania kliniczne [9,10] wykazały, że poziom hipocoagulacji o wysokiej intensywności (INR> 3,0) nie przekracza standardowego poziomu (INR 2,0–3,0) w zapobieganiu nawrotom zakrzepicy i był związany z częstszymi powikłaniami krwotocznymi. W jednym z prac [11], porównującym dwa tryby wysokiej intensywności i standardu, wykazano, że wysoka intensywność hipokoagulacji była związana z dużą częstością krwawień, ale także paradoksalnie z częstszymi powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, co najwyraźniej wiąże się z częstymi wahaniami INR.

3. Pacjenci z pewnym APS i zakrzepicą tętniczą powinni otrzymywać warfarynę z docelowym INR> 3,0 lub łączyć z małymi dawkami aspiryny (INR 2,0-3,0). (Poziom dowodów nie jest oceniany ze względu na brak zgody.) Niektórzy członkowie komisji uważają, że tylko leki przeciwpłytkowe (aspiryna lub klopidogrel) lub AVC z docelowym INR 2,0–3,0 będą równie uzasadnione w tych sytuacjach)
Komentarze W badaniu retrospektywnym [12] zauważono, że ani niska dawka aspiryny, ani antagoniści witaminy K z osiągnięciem standardowej (średnio intensywnej) hipokoagulacji nie byli skuteczni w wtórnej profilaktyce zakrzepowej u pacjentów z AFL i zakrzepicą tętniczą. W innym prospektywnym dwuletnim badaniu [13] nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na aspirynę lub antykoagulanty u pacjentów z udarem AFL, dodatnim lub ujemnym. Jednakże tego badania nie można ekstrapolować na populację pacjentów z udarem i wiarygodnym AFS; poziomy AFL badano na początku włączenia do badania, co może prowadzić do włączenia pacjentów z przejściowo dodatnim AFL. Różnice w intensywności hipokoagulacji omówiono w ciągu ostatnich 10 lat. W przeglądzie systematycznym [7] wyciągnięto wniosek: w przypadku wiarygodnego APS odnotowano wysokie ryzyko nawrotu przy standardowej hipokoagulacji, nawrót zakrzepicy występował rzadziej przy INR> 3,0. Ponadto śmierć z powodu krwawienia była znacznie mniej powszechna niż śmierć z powodu zakrzepicy [7].

4. Ocenę ryzyka krwawienia u pacjenta należy przeprowadzić przed wyznaczeniem wysokiego stopnia hipokoagulacji lub kombinacji leków przeciwzakrzepowych i leków przeciwpłytkowych (poziom dowodów nie jest stopniowany)

5. Pacjenci bez TRU z jednym epizodem udaru, który nie jest związany z mechanizmem sercowo-zatorowym, z profilem AFL zakrzepicy niskiego ryzyka i obecnością odwracalnych czynników prowokujących mogą być osobno uważani za kandydatów do przepisywania leków przeciwpłytkowych (poziom dowodów nie jest stopniowany)

6. Pacjenci z wiarygodnym APS i zakrzepicą powinni otrzymywać leczenie przeciwzakrzepowe przez długi czas (do końca życia) (poziom dowodów 1C)

7. Pacjenci z jednym przypadkiem zakrzepicy żylnej o profilu AFL niskiego ryzyka i znanym przemijającym czynnikiem wywołującym, leczenie przeciwzakrzepowe może być ograniczone w ciągu 3-6 miesięcy (poziom dowodów nie jest stopniowany)

8. U pacjentów z AFL, ale bez TRU i bez wcześniejszej zakrzepicy, z profilem AFL wysokiego ryzyka, zaleca się długotrwałe podawanie małych dawek aspiryny, szczególnie w obecności innych czynników ryzyka zakrzepicy (poziom dowodów 2C)
Komentarze Pierwotna profilaktyka zakrzepicy powinna być prowadzona u pacjentów z SLE z AFL lub z klasycznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, chociaż skuteczność aspiryny w tych przypadkach jest kwestionowana, głównie u pacjentów bez SLE [14,15,16,17,18]

9. Pacjentom z SLE z dodatnim VA lub utrzymującym się dodatnim aKL na średnim lub wysokim poziomie zaleca się pierwotną profilaktykę przeciwzakrzepową za pomocą hydroksychlorochiny (GC) (poziom dowodów 1B, niektórzy członkowie specjalnej komisji poparli poziom dowodów 2B dla stosowania GC) i niskie dawki aspiryny (poziom dowodów 2B)
Komentarze GC, oprócz działania przeciwzapalnego, ma działanie przeciwzakrzepowe, hamując agregację płytek krwi i uwalnianie kwasu arachidonowego z aktywowanych płytek krwi [18].

10. Profilaktyka zakrzepowa jest zalecana wszystkim nosicielom AFL w sytuacjach wysokiego ryzyka zakrzepicy, takich jak interwencje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie i okres poporodowy (poziom dowodów 1C)

11. U wszystkich pacjentów z profilem AFL wysokiego ryzyka należy monitorować czynniki sercowo-naczyniowe niezależnie od obecności wcześniejszej zakrzepicy, współistniejącego TRU lub dodatkowych objawów APS (poziom dowodów niesklasyfikowany)
Komentarze U pacjentów z APS często występują inne dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie, palenie tytoniu, hipercholesterolemia, doustne środki antykoncepcyjne [19,20,22,23] W badaniu kontrolnym [24] ryzyko udaru było podwojone u kobiet z VA w porównaniu z paleniem w porównaniu z osobami niepalącymi; stosowanie środków antykoncepcyjnych zwiększyło ryzyko udaru mózgu 7 razy. W tym badaniu wszystkie kobiety z zawałem mięśnia sercowego były palaczami podczas jego rozwoju..

Zalecenia kliniczne dotyczące patologii położniczej AFS

Patologia położnicza jest jednym z głównych aspektów APS i stanowi kryterium kryteriów diagnostycznych APS [1,2,3,25]. Patologia położnicza APS obejmuje zakrzepicę matki, nawracające spontaniczne aborcje do 10 tygodnia ciąży, późne niechciane wyniki ciąży (na przykład: śmierć płodu wewnątrzmacicznego, stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska, opóźnienie wzrostu macicy, przedwczesny poród). Nawet jeśli optymalna terapia jest przeprowadzana zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, działania niepożądane u kobiet z APS nadal wahają się między 20-30% przypadków [27,28].

1. Profilaktykę przeciwzakrzepową u bezobjawowych kobiet z dodatnim AFL podczas ciąży i okresu poporodowego należy prowadzić zgodnie z podejściem stratyfikowanym. (poziom dowodów nie jest oceniany)

2. Hydroksychlorochina jest zalecana w pierwotnej profilaktyce przeciwzakrzepowej u ciężarnych bezobjawowych kobiet z dodatnim AFL, szczególnie w przypadku chorób tkanki łącznej (poziom dowodów nie jest oceniany) (poziom dowodów nie jest oceniany) [29].

3. W sytuacjach wysokiego ryzyka zakrzepicy (okres okołooperacyjny, przedłużone unieruchomienie) zalecane są profilaktyczne dawki heparyny u kobiet bez objawów AFL-dodatnich [30]
Komentarze Potrzeba profilaktyki przeciwzakrzepowej u kobiet z AFL w przypadku braku powikłań zakrzepowych w historii pozostaje kontrowersyjna wśród ekspertów. Zaprzestanie palenia i obniżenie wskaźnika masy ciała na wysokim poziomie jest jednym z ważnych warunków zapobiegania zakrzepicy u tych kobiet [3]. Opinia eksperta była jednomyślna na temat wysokiego ryzyka zakrzepicy w tej grupie podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Niektórzy eksperci sugerują połączenie ich spożycia z antykoagulantami, ale ryzyko zakrzepowe może przeważać nad pozytywnymi aspektami środków antykoncepcyjnych. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków przeciwzakrzepowych, większość ekspertów nie zgadza się z dalszym stosowaniem warfaryny w okresie poporodowym w AFL-dodatnich, ale bez objawów klinicznych u pacjentów. Jeśli chodzi o przyjmowanie niskich dawek aspiryny, opinia ekspertów jest również kontrowersyjna. Jest to oparte na wynikach dwóch randomizowanych badań, w których jedno odnotowało pomyślne zakończenie ciąży w tej grupie kobiet na tle niskich dawek aspiryny [31], drugie odnotowało jej nieskuteczność w profilaktyce zakrzepowej [32]. Jednak większość badań potwierdza profil wysokiego ryzyka zakrzepicy AFL wskazany w profilaktycznych dawkach heparyny..

4. Heparyny (niefrakcjonowane lub o niskiej masie cząsteczkowej) z małymi dawkami aspiryny lub bez niej są zalecane kobietom w ciąży z APS (poziom dowodów 1c).
Zatwierdzony przez zalecenie EULAR dla kobiet w ciąży ze SLE i APS [33]. Skuteczność heparyny u kobiet z AFS została udowodniona i wiele uwagi poświęcono temu w literaturze, w rzeczywistości jest ona obecnie wskazana dla kobiet w ciąży, które nie mają znanej przyczyny utraty [34.35]. Systematyczny przegląd Cochrane i metaanaliza pozwoliły nam stwierdzić, że stosowanie niefrakcjonowanej heparyny i aspiryny zmniejszyło wskaźnik utraty ciąży do 54% u kobiet z AFL i wcześniejszą patologią położniczą [36]. Informacje na temat przewagi heparyn drobnocząsteczkowych nad niefrakcjonowaną heparyną w połączeniu z aspiryną są niewystarczające. Dwa małe badania wykazały podobieństwo obu heparyn u kobiet w ciąży z AFL [37.38].

5. Wtórne zapobieganie zakrzepicy u kobiet z AFS w okresie poporodowym trwa przez całe życie, z mianowaniem antagonistów witaminy K i utrzymaniem poziomu hipokoagulacji od 2,0 do 3,0 w przypadku zakrzepicy żylnej i powyżej 3,0 w przypadku tętnic. (poziom dowodów 1B)

6. Katastroficzna mikroangiopatia podczas ciąży lub w okresie poporodowym zwykle obejmuje skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe i podanie dożylne glukokortykoidów (GC) ± plazmaferezę, a następnie podanie świeżo zamrożonego osocza z pojedynczej grupy i podanie immunoglobuliny ludzkiej w zależności od sytuacji klinicznej.

W okresie poporodowym z postaciami opornymi istnieje niewiele doniesień o skuteczności terapii inżynierii genetycznej (rytuksymab, uzupełnienie inhibitorów anty-TNF dopełniacza) [39, 40, 41].

Zalecenia kliniczne dotyczące katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego (CAFS).
CAFS charakteryzuje się zaangażowaniem wielu narządów w proces patologiczny w krótkim okresie czasu. Obraz histologiczny objawia się obecnością niedrożności małych naczyń, a markerami laboratoryjnymi we krwi są przeciwciała antyfosfolipidowe (AFL) [42,43]. Z punktu widzenia patofizjologii CAFS jest mikroangiopatią zakrzepową charakteryzującą się rozproszoną mikrowaskulopatią zakrzepową [44]. Chociaż częstość CAFS wynosi 1% wszystkich przypadków APS, są one zwykle stanami zagrażającymi życiu w 30-50% przypadków śmierci [44].

Wstępne kryteria diagnostyczne klasyfikacji CAFS z algorytmem diagnostycznym opracowano w 2003 r. [43]. Aby poprawić algorytm i dokładniejszą diagnozę CAFS, opracowano podejście krok po kroku do algorytmu CAFS [45]. Algorytm ten obejmował wcześniejszą historię obecności APS lub utrzymującego się dodatniego wyniku dla AFL, liczbę zaangażowanych narządów, czas wyniku, obecność mikrozakrzepicy zgodnie z biopsją i inne dane, które mogłyby wyjaśnić przyczynę wielu zakrzepów.

Informacje oparte na dowodach znajdują się w czterech badaniach retrospektywnych analizujących rejestr CAFS [46,47,48,49]. Najważniejsze ustalenia dotyczące leczenia CAFS są następujące:
1. Wysoki poziom odzysku osiąga się dzięki kombinacji antykoagulantów (AK) z HA plus wymiana osocza (plazmafereza (PF) (77,8% w porównaniu z 55,4% przy braku takiej kombinacji, p = 0,083), po terapii przeciwzakrzepowej plus GA, plus PF i / lub iv immunoglobulina (69% w porównaniu z 54,4% przy braku takiej kombinacji p = 0,089).
2. Izolowane stosowanie HA było związane z niskim poziomem odzysku (18,2% w porównaniu z 58,1% przypadków nieleczonego HA).
3. Zastosowanie cyklofosfamidu (CF) poprawiło przeżycie pacjentów z CAFS na tle SLE [47].
4. Wskaźnik śmiertelności spadł z 53% u pacjentów z CAFS przed 2000 r. Do 33,3% u osób cierpiących na CAFS od 2001 do lutego 2005 r. (P = 0,005, iloraz szans (OR) 2,25; 95% przedział poufności ( CI) 1,27–3,99) [46]. Głównym wyjaśnieniem tego zmniejszenia śmiertelności było połączone zastosowanie AK + GK + PF i / lub iv immunoglobuliny.

W oparciu o powyższe ustalenia zaleca się, aby strategia terapeutyczna CAFS obejmowała identyfikację i leczenie wszelkich współistniejących czynników ryzyka zakrzepicy (przede wszystkim infekcji), aw leczeniu CAFS zalecane jest połączenie AK z HA oraz PF i / lub iv immunoglobuliny ludzkiej. Wraz z rozwojem CAFS na tle SLE w / w, wprowadzenie CF [47] może być zalecane w przypadku braku przeciwwskazań, a zwłaszcza w obecności innych objawów klinicznych SLE.

Dane międzynarodowego rejestru CAFS nie dostarczyły odpowiedzi na kontrowersyjne i nieznane strony tej wersji ASF. Pierwszym i chyba najważniejszym nieznanym punktem jest to, dlaczego u niewielkiej liczby pacjentów z AFL rozwija się niewydolność wielonarządowa, zwana CAFS. Ponadto rozkład według wieku, płci, związku ze TRU i profilu AFL u pacjentów z klasycznym APS i CAFS jest podobny [42]. Z patofizjologicznego punktu widzenia CAFS jest zakrzepową chorobą mikroangiopatyczną charakteryzującą się rozproszoną mikrowaskulopatią zakrzepową. Podobne wyniki patologiczne mogą występować w innych stanach, takich jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), złośliwe nadciśnienie tętnicze, zespół HELLP, poporodowa niewydolność nerek i stan przedrzucawkowy. Mikroangiopatia zakrzepowa, której towarzyszy obecność AFL we krwi, opisana jest we wszystkich powyższych warunkach, prowadząc do koncepcji „zespołu mikroangiopatycznego związanego z antyfosfolipidami” [50] i prowadząc do badań diagnostycznych. Jednak źródło i potencjał patogenetyczny AFL w tych warunkach pozostaje nieznany; uważa się, że AFL może powodować zaburzenia i uszkodzenie komórek śródbłonka, co prowadzi do katastrofalnego wyniku [51]. Innym ważnym punktem powinna być identyfikacja pacjentów z AFS o wysokim ryzyku rozwoju CAFS. Istotna jest identyfikacja i leczenie czynników przyspieszających, aby zapobiec rozwojowi epizodów katastroficznych u pacjentów z AFL [52]. Przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub niski międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) było jednym z podobnych czynników u 8% pacjentów z epizodami katastroficznymi [53], jednak lekarze leczący pacjentów z APS powinni zachować szczególną ostrożność w sytuacjach klinicznych, w których należy na przykład przerwać stosowanie leków przeciwzakrzepowych podczas interwencji chirurgicznych [54]. Dyskusje na ten temat trwają z powodu braku randomizowanych kontrolowanych badań. Pytania dotyczą najbardziej akceptowalnej heparyny (frakcjonowanej lub heparyny drobnocząsteczkowej), optymalnej wartości INR po CAFS, początkowych dawek HA i szybkości spadku, skutecznego protokołu dla PF, rodzajów roztworów podczas wymiany osocza, a także dawek i czasu trwania ludzkiej immunoglobuliny iv są przedmiotem przyszłych badań [ 55].

Komisja ekspercka w ramach Międzynarodowego Kongresu AFL zaleciła [3] w CAFS:
· Jak najszybsze zastosowanie niefrakcjonowanej lub niskocząsteczkowej heparyny w dawkach terapeutycznych. Po ostrej fazie pacjenci z CAFS powinni kontynuować do końca leczenie przeciwzakrzepowe, aby zapobiec nawrotowi zakrzepicy. Podczas korzystania z AVK poziom hipokoagulacji pozostaje kontrowersyjny: poziom średnio intensywny (INR od 2,0 do 3,0) lub wysoki intensywny (powyżej 3,0). Większość ekspertów zwykle zaleca wysoki stopień hipokoagulacji.

Wczesne połączenie z terapią HA, ale początkowa dawka jest zmienna.
Komentarze Według wszystkich ekspertów, zagrażające życiu warunki (takie jak zespół niewydolności oddechowej, HUS) są wskazaniem do terapii pulsowej dożylnej metyloprednizolonem przez 3-5 dni, aż stan ustabilizuje się, a następnie doustnie w dawce 1 mg na kg masy ciała

· Jeśli nie ma odpowiedzi na powyższą terapię, połączenie PF z wymianą świeżo zamrożonego osocza jednej grupy lub ludzkiej immunoglobuliny plus iv (poziom dowodów 2B)

· W przypadku braku odpowiedzi połączenie terapii eksperymentalnej, w tym wprowadzenie genetycznie modyfikowanych leków (rytuksymab (terapia komórkami B), ekulizumab (ekulizumab - przeciwciała monoklonalne przeciwko białku C5 składnika dopełniacza) (brak dowodów)
Komentarze Nie ma dowodów na włączenie antybiotyków w celu zapobiegania zakażeniom za pomocą terapii immunosupresyjnej CAFS, przy braku oczywistych oznak zakażenia (opinia ekspertów jest sprzeczna). Przedstawiono klasyfikację pacjentów z CAFS według podgrup czynników prowokujących lub powiązanych. W przypadku stratyfikacji stanu pacjenta zaleca się stosowanie skali APACHE II, ponieważ jest ona najbardziej sprawdzona w resuscytacji.

Zalecenia kliniczne dotyczące niekrytycznych objawów APS
Niektóre objawy, takie jak: trombocytopenia, siatkowa wątroba, uszkodzenia zastawek serca, nefropatia nerkowa na tle markerów serologicznych APS, mogą wystąpić na początku choroby. Obecnie obecność któregokolwiek z wymienionych objawów z podwyższonym poziomem AFL przy braku innej choroby jest weryfikowana jako „preAPS” lub prawdopodobny AFS [56]. Nie ma dowodów na postępowanie w przypadku takich pacjentów, ale eksperci AFL zalecili [3.26]:
Małopłytkowość (istotne klinicznie). Glukokrykoidy, rytuksymab, immunoglobulina dożylna ze splenektomią opornościową
Patologia zastawek serca. Leki przeciwzakrzepowe (z migotaniem przedsionków lub obecnością innych czynników ryzyka zakrzepicy, biorąc pod uwagę profil ryzyka AFL)
Nefropatia Antykoagulanty i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę
· Upośledzenie funkcji poznawczych. Brak danych dotyczących konserwacji.

Zalecenia kliniczne dotyczące opornego na leczenie APS
Pomimo prowadzenia leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną przy jednoczesnym utrzymaniu średnio intensywnego poziomu hipokoagulacji (2,0–3,0), a nawet wysokiego (powyżej 3,0), u niektórych pacjentów występują nawroty zakrzepicy [57]. W zaleceniach sformułowanych przez ekspertów 13. Międzynarodowego Kongresu AFL [8] heparyny drobnocząsteczkowe są oferowane takim pacjentom jako alternatywa dla długotrwałego stosowania warfaryny. Jedno badanie wykazało, że u pacjentów otrzymujących podobną długoterminową terapię nie wystąpił nawrót zakrzepicy [58]. Jednocześnie wszystkie stosowane przez wiele lat antykoagulanty mają szereg skutków ubocznych i dalekie są od „idealnych” antykoagulantów. Uważa się, że nowe antykoagulanty o selektywnym punkcie zastosowania czynników krzepnięcia będą bardziej skuteczne i bezpieczniejsze niż heparyny i warfaryna. Te nowe leki, które są obecnie zatwierdzone lub są testowane w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, działają bezpośrednio w miejscu aktywnym trombiny (bezpośredni inhibitor trombiny) - etemsilan dabigatranu i bezpośrednie inhibitory czynnika Xa: rywaroksaban, apiksaban, endoksaban i betiksaban [59]. Prowadzenie randomizowanych kontrolowanych badań nad leczeniem APS tymi lekami przez ekspertów uważa się za właściwe [57]. Włączenie do leczenia takich pacjentów APS hydroksychlorochiny i statyn uważa się za uzasadnione [8].